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礼来 FGFR3 抑制剂国内申报临床

2023-09-18 20:40:14本文来源: Insight数据库

9 月 18 日，CDE 官网显示，礼来的 FGFR3 抑制剂 LOXO-435 在国内首次申报临床。

截图来自：CDE 官网

FGFR3 是高度保守的膜受体 FGFR 家族的一员，由胞外配体结合区、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶组成。胞外区域与高亲和力配体结合后诱导受体二聚化，进而激活 PI3K-AKT、RAS-MAPK-ERK 和 STAT 通路，在多种生物学过程中发挥重要作用。

截图来自：企业官网

FGFR3 异常包括点突变、融合、扩增和过表达，可能与多种肿瘤相关，约见于在 15% - 20% 的晚期尿路上皮癌、~15% 的子宫癌肉瘤、~5% 的子宫内膜癌以及其他实体瘤中。然而，目前已上市 FGFR 靶向疗法多为泛 FGFR 抑制剂而非 FGFR3 高选择性，对 FGFR1 和 FGFR2 的抑制可能导致剂量限制性脱靶毒性，易发生耐药突变。

FGFR 抑制剂剂量、疗效及不良反应对比

截图来自：2021 AACR，下同

而 LOXO-435 作为高选择性 FGFR3 抑制剂，为减少由 FGFR1 抑制引起的剂量限制性高磷血症及其他泛 FGFR 抑制剂所带来的不耐受问题而设计，在临床前模型中已经表现出显著抗肿瘤疗效，并保留对 FGFR3 门控位点耐药突变的活性。

LOXO-435 相较于其他泛 FGFR 抑制剂的选择性

礼来此前在 2021 年 AACR-EORTC 上曾公布过 LOXO-435（LOX-24350）的临床前数据。

据 Insight 数据库显示，LOXO-435 在 2022 年 11 月启动首个临床试验，拟入组 140 例，今年 1 月已经完成首例入组，试验地区为美国、日本、澳大利亚和韩国。

NCT05614739 历史时光轴

截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）

这项试验 1a 期剂量递增阶段以 DLT 为主要终点评估 LOXO-435 的安全性，1b 期剂量扩展还加入了 K 药帕博利珠单抗联用组。

截图来自：企业官网

在当前全球 33 款在研 FGFR 抑制剂中，临床阶段仅 Tyra Biosciences 的 TYRA-300（临床 I/II 期）、LOXO-435 两款专门针对 FGFR3 开发，另还有 FGFR2/FGFR3 抑制剂 PZH2111（来自片仔癀，I/II 期）、ABSK121-NX 和 ABSK061（来自和誉，I 期）、KIN3248（来自 Kninate/经久生物，I 期）

参考资料：

1、Loxo@礼来制药官网

https://www.lillyloxooncologypipeline.com/molecule/fgfr3-inhibitor

https://www.lillyloxooncologypipeline.com/flashcards/loxo_435_flash_card_q2_2023.pdf

2、AACR-EORTC

https://www.loxooncology.com/docs/publications/EORTC_2021_Ballard_Josh_Preclinical_Characterization_of_FGFR3_Website.pdf

封面来源：企业 Logo

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编辑：加一

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