
2023 WCLC 刚刚落幕。在这场肺癌领域盛会中,国内药企也纷纷精彩亮相。回顾本届 WCLC,我们摘取 2 个在本届 ASCO 年会中首次公布 III 期临床数据的国产新药临床结果做分享:齐鲁制药 ALK 抑制剂「伊鲁阿克」、正大天晴 PD-L1 单抗「TQB2450」。伊鲁阿克是齐鲁制药自主研发的一款新型 ALK/ROS1 抑制剂,也是齐鲁首个报产的创新药。在今年 6 月末,已经在国内获批上市,商品名为启欣可®。本次公布的临床结果是该药首个对外发布的 III 期临床数据。
Insight 数据库显示,伊鲁阿克在 2016 年首次递交临床申请,2017 年首次在国内公示启动临床,2021 年 7 月首次申报上市,2023 年 6 月 27 日基于 II 期关键注册临床 INTELLECT 获批上市。这也使它成功赶上了 23 年国谈的末班车,有望快速进入医保目录。
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已有临床结果显示,伊鲁阿克在抑制对 ALK TKI 耐药突变活性中表现出同类最优潜力(详见下表);同时在安全性上,所有级别 AEs 发生率也最低,因不良反应导致的永久停药率也处于极低水平(2.7%)。伊鲁阿克的首批适应症为 ALK 阳性 NSCLC 二线疗法(既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或不耐受的 ALK 阳性 NSCLC)。该药在 2019 年 10 月也登记公示了对比克唑替尼用于一线治疗的 III 期临床试验 INSPIRE,作为一线适应症申报上市的临床依据。今年 4 月,齐鲁已经提交新适应症上市申请,当前正在审评中(受理号:CXHS2300041/2),有望今年末至明年初获批。INSPIRE 研究完成于 2021 年 12 月,在本次 WCLC 中,相应数据入选大会口头报告,为首次披露。INSPIRE 研究是一项随机、开放、多中心的 III 期临床研究,旨在既往未接受过 ALK TKI 治疗的 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中评价伊鲁阿克(口服 180 mg,每日一次;前 7 天导入期内为 60 mg 每日一次)对比克唑替尼(口服 250 mg 每日两次)的有效性和安全性。主要研究终点为独立影像评估委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。INSPIRE 试验设计
截图来自:2023 WCLC
下文如无额外标注,均为同一来源
该试验的主要研究者是中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授,研究在全国 40 家医院开展。2019 年 9 月 4 日至 2020 年 12 月 2 日之间,共 292 例患者入组并接受治疗(伊鲁阿克组 143 例;克唑替尼组 149 例)。截至 2022 年 11 月 13 日,伊鲁阿克组与克唑替尼组的中位随访时间分别为 23.98 个月和 24.54 个月。独立数据监察委员会(IDMC)审核的期中分析结果显示,主要研究终点 PFS(IRC 基于 RECIST v1.1)达到预设标准,伊鲁阿克组较克唑替尼组 PFS 显著改善,两组的中位 PFS 分别为 27.70 个月和 14.62 个月(风险比,0.344 [98.02% 置信区间 0.226-0.523])。
在次要终点缓解持续时间(DoR)和颅内疾病控制上,伊鲁阿克组也显著优于克唑替尼组。颅内 ORR 为 90.9% vs 60.0% 且响应可持续,中位 DoR 为 20.14 个月 vs 9.26 个月。
安全性方面,本研究中伊鲁阿克与既往研究安全性特征一致,安全性良好,较克唑替尼治疗未增加安全性风险。
详细结果表

贝莫苏拜单抗(Benmelstobart,即 TQB2450)是正大天晴自主研发的一款 PD-L1 抑制剂,今年 1 月已经向 NMPA 申报上市,当前其上市申请正在审评中。ETER701 是贝莫苏拜单抗公布的首个 III 期临床结果,探索贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂四药联合方案一线治疗 ES-SCLC。从非头对头角度对比,这项研究 OS 值达到了历史最高值。
Insight 数据库显示,贝莫苏拜单抗在 2017 年 5 月递交首个临床试验申请,2018 年 2 月首次启动临床试验,到申报上市之际临床研发历时近 6 年。目前该药登记有 40 项临床试验,其中已处于 III 期临床阶段的癌种超过 8 个:贝莫苏拜单抗临床 III 期适应症进度
截图来自:Insight 数据库网页版(http://db.dxy.cn/)贝莫苏拜单抗开展的 40 个临床试验中,与安罗替尼联用的就有至少 18 项,5 项为 III 期临床试验。这一肿瘤免疫+抗血管生成的联用组合充分利用天晴自身的管线优势,也为后续上市推广奠定了充分的协同基础,有利于后续商业化。另外,贝莫苏拜单抗还有另一个显眼的标签——国内头对头 PD-1 单抗临床试验开展数最多的新药之一(与康方生物的 AK112 并列)。该药联用安罗替尼开展了 3 项 PD-1 单抗头对头研究,分别瞄准替雷利珠单抗和帕博利珠单抗。贝莫苏拜单抗头对头 III 期临床试验登记
ETER701 研究是一项随机、双盲、平行对照、多中心 III 期临床研究,纳入既往未经系统治疗的 ES-SCLC 受试者,1:1:1 随机分为三组,分别接受贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用贝莫苏拜单抗+安罗替尼维持、安慰剂+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂+安罗替尼维持、安慰剂+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂维持。试验主要终点为独立影像评估委员会 (IRC) 评估的总生存期(OS)及无进展生存期(PFS),次要终点包括研究者评估的 PFS、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)及安全性等。本次 2023 WCLC 大会上公布的是四药联合组及单纯化疗组的研究结果。数据截止时间为 2022 年 5 月 14 日,中位随访时间 14.0m(12.8m~15.5m)。主要终点中两组人群中 IRC 评估的中位 PFS 不仅有显著差异,且为历史最高值,分别为 6.93m vs 4.21m,HR=0.32 (95%Cl 0.26-0.41) ; p<0.0001。此外,六个月的 PFS 率远高于对照组,分别为 59.11% vs 16.55%,12 个月的 PFS 率则为 27.91% vs 2.29%。IRC 评估的中位 OS 亦有较为显著的差异,且远高于既往研究,为历史最高值,分别为 19.32m vs 11.89m,HR=0.61 (95%Cl 0.46-0.79) ; p=0.0002。12 个月的 OS 率为 64.12% vs 49.00%,24 个月的 OS 率为 41.83% vs 24.24%。次要终点中两组 ORR 对比为 81.3% vs 66.8%,中位 DoR 远高于对照组,为 5.75m vs 3.09m,HR=0.31 (95%Cl 0.24-0.41); p<0.0001。安全性方面,贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗的四药联合组三级及以上 TRAEs 发生率为 93.1%(vs 87.0%),任意级别 irAEs 发生率为 42.7%(vs 19.1%),整体安全可耐受。4、丁香园 Insight 数据库网页版(http://db.dxy.cn/)
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