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奥希替尼+化疗一线联用方案：阿斯利康公布 FLAURA2 研究结果 | 2023 WCLC

2023-09-11 19:57:50本文来源: Insight数据库

9 月 11 日，在正在进行的 2023 世界肺癌大会（WCLC）上，阿斯利康在全体大会上口头报告了奥希替尼的重磅 III 期临床试验 FLAURA2 的数据结果（abstract #PL03）。相较于奥希替尼一线单药疗法，联用化疗将中位 PFS 延长了 8.8 个月，将疾病进展风险降低了 38%。

这项临床试验的成功，意味着在三代 EGFR-TKI 之上，EGFRm NSCLC 患者有望迎来更优治疗方案，延长其一线疗法获益时间。虽然目前 OS 数据暂未成熟，但也已经表现出有利趋势。

重新回顾一下这项临床试验。

FLAURA2（登记号：NCT04035486）是一项随机、开放标签、全球多中心 III 期临床试验，纳入 586 名局部晚期（IIIB-IIIC 期）或转移性（IV 期）EGFRm NSCLC 患者进行一线治疗。患者接受每日一次奥希替尼 80 mg 联合每三周一次化疗（培美曲塞 [500 mg/m²] + 顺铂 [75 mg/m²] 或卡铂[AUC5]），持续四个周期；随后每三周接受一次奥希替尼 + 培美曲塞维持治疗。

试验主要终点为研究者评估的 PFS，次要终点包括 OS、LOS、ORR、DoR 等。

这项试验登记于 2019 年 6 月，在美国、欧洲、亚洲等 20 多个国家的 150 多个中心招募患者，其中也包括了中国地区的 112 例患者。

FLAURA2 试验历程

截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

今年 5 月 17 日，阿斯利康宣布 FLAURA2 获得了高水平阳性结果，引起业内广泛关注。奥希替尼（Tagrisso，泰瑞沙®）联合化疗相较于奥希替尼单药一线治疗局部晚期（IIIB-IIIC 期）或转移性（IV 期）EGFR 突变 NSCLC 中表现出了具有统计学显著性和临床意义的 PFS 改善。

本届 WCLC 会议上正是这项结果的首次发布，议程就在今天早上。

摘要显示，试验纳入患者年龄 ≥ 18 岁（日本 ≥ 20 岁），病理确认为局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC；具有 EGFR Ex19del/L858R 突变；PS 评分 0-1；未接受过针对转移性疾病的前线全身性/EGFR-TKI 治疗；允许纳入稳定的脑转移患者。患者 1:1 随机分组至联合疗法组或奥希替尼单药组，按种族（中国；其他亚洲；非亚洲）、EGFR 突变测试方式（局部/中央），PS 状态（0/1）分层。

截至 2023 年 4 月 3 日，557 例患者被随机分配至联合疗法组（n=279）和奥希替尼单药组（n=278），基线数据在两组间保持平衡：中位年龄 61(26-83)/62(30-85) ；62%/61% 女性；64/64% 亚洲人；61%/60% ex19del 突变；38%/38% L858R 突变；42%/40% CNS 转移。

疗效方面，奥希替尼联用化疗相较于单药组显著延长了 PFS（HR 0.62；95% CI 0.49，0.79；p＜0.0001；数据成熟度 51%）。研究者评估的中位 PFS 改善了 8.8 个月之多，BICR 评估的 PFS 表现出相似的改善，改善 9.5 个月（43% 成熟度）。研究者评估的 ORR 为 83% vs 76%；中位培美曲塞暴露时间 8.3 个月（范围 1-34）；76% 患者完成了 4 个铂类治疗周期。OS 暂未成熟（27%），HR 0.90（95%CI 0.65,1.24；p=0.5238）。

截图来自：阿斯利康官网，下同

PFS 获益与预先设定的亚组一致，包括对于基线约 40% 的脑转移患者。

各亚组 PFS 情况

脑转移（上）非脑转移（下）患者 PFS

安全性方面，联用组 vs 单药组的所有原因 3 级以上 AEs 分别为 64%/27%，前者主要为血液学毒性；由于 AEs 导致的奥希替尼治疗终止 11%/6%。

截图来自：WCLC

不过，在好消息之外，关于本次公布的 FLAURA2 结果，也有几点值得思考：

首先，PFS 获益是否能最终转化为 OS 获益？OS 是金标准，联合疗法最终能否成功、能否说服医生，仍要依赖于其生存获益。化疗的加入使不良反应率随之提高，这些是否会影响最终 OS？

这方面，目前 FLAURA2 的联合疗法组已表现出 OS 有利趋势，加之长达 8.8 个月的 PFS 获益，结果看起来还是比较乐观的。

其次，从奥希替尼单药向联用化疗的转变，意味着从口服疗法切换到了口服 + 每 3 周一次静脉注射，需要回归医院。对于患者而言，需要怎样的生存获益去平衡？

阿斯利康在本届 WCLC 中报告了超过 50 项数据，其中全体大会报告（即 FLAURA2）1 项，口头汇报 9 项，围绕着三大话题：EGFR 突变 NSCLC、ADC 之于晚期 NSCLC、新型 IO 联合疗法。

从 EGFRm NSCLC 的角度来看，阿斯利康公布了 3 项结果，除 FLAURA2 之外，另外两项都强调对于这部分患者群体而言，精准治疗的必要性。

AEGEAN 研究包含一个 n=51 的 EGFRm 探索性亚组，这一亚组在接受围手术期 Imfinzi 和新辅助化疗之后，未表现出显著临床获益，中位随访 16.6 个月时 EFR HR 为 0.86，pCR 率差异为 3.8%。

PACIFIC-R 研究的 EGFRm 亚组分析同样支持这一点。这是一项真实世界研究，为放化疗后接受 Imfinzi 巩固治疗的不同人群提供更进一步的证据。在这项研究中，44/1154 的患者为 EGFR 突变。EGFRm 患者的真实世界 PFS 显著低于 EGFR 野生型（mPFS 10.6 vs 26.4 个月），OS 则相近（46.3 个月 vs NR），与 PACIFIC 研究中观察到的结果一致。

奥希替尼作为首款获批上市、临床证据最充分的三代 EGFR 抑制剂，其单药疗法已经在中美日欧在内的 100 多个国家或地区获批上市，获批适应症包括晚期 EGFRm NSCLC 二线、一线治疗以及早期 EGFRm NSCLC（IB/II/IIIA 期）辅助治疗。

对于阿斯利康而言，奥希替尼是 EGFRm NSCLC 布局的基石。围绕奥希替尼，AZ 布局了包括用于辅助治疗的 ADAURA、ADAURA2，新辅助治疗的 NeoADAURA，一线治疗的 FLAURA，联用化疗的 FLAURA2……预计在 2024 年度，III 期临床试验 LAURA 研究、NeoADAURA 研究，II 期临床试验 SAVANNAH 研究将陆续读出结果。

这些研究里，既包括从早期贯穿到晚期的试验布局，也针对耐药问题展开一系列深入和持续的研究。如 2024 H1 预计要读出结果的 SAVANNAH 研究联用口服 MET 抑制剂赛沃替尼。不光奥希替尼联合疗法，阿斯利康还基于自家平台开发了 EGFR/c-MET 双靶点 ADC 新药 AZD9592，同样旨在解决耐药问题。