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恒瑞 HER2 ADC 再次拟纳入突破性疗法，HER3 ADC 即将亮相 2023 ESMO

2023-09-05 20:12:28本文来源: Insight数据库

9 月 5 日，据 CDE 官网显示，拟将恒瑞注射用纳入突破性疗法，用于治疗 HER2 阳性晚期结直肠癌（受理号：CXSL2000087）。

来自：CDE 官网

此前，SHR-A1811 已分别于今年 2 月和 3 月被 CDE 纳入突破性品种名单，适应症分别为：

用于人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性的复发或转移性乳腺癌、HER2 低表达的复发或转移性乳腺癌（受理号：CXSL2000087）；单药治疗既往含铂化疗失败的 HER2 突变的晚期 NSCLC（受理号：CXSL2000087）。

恒瑞 HER2 ADC：

19 项临床试验在研

SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）是恒瑞在研一款 HER2 ADC，由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和新型拓扑异构酶 I 抑制剂载荷 SHR9265 组成，DAR 值为 5.7。与 DS8201 相比，恒瑞在结构上进行了优化，在 SHR-A1811 的有效载荷与连接子临近处引入了一个手性环丙基。

在多种乳腺癌和胃癌细胞系中表现出 HER2 依赖性生长抑制作用，并具有旁观者效应，共培养时可杀伤 SK-BR-3 细胞（HER2+）和 MDA-MB-468 细胞（HER2-），对后者的 IC50 为 0.28 nM。

据 Insight 数据库显示，SHR-A1811 首次临床申请始于 2020 年 5 月，次月就启动首个临床试验，当前已经针对乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌开展了 19 项临床试验。

相较于其他在 2013 - 2015 年就进入临床开发的同领域参与者，恒瑞启程并不早，但推进速度和执行力无疑是突出的，2023 AACR 会上披露的数据也初步展现出了 SHR-A1811 BIC 潜力，不仅是疗效，其安全性方面的表现更是受业内关注，与 DS-8201 相比，或有更低的间质性肺炎发生率（非头对头）。

SHR-A1811 主要临床研发管线

来自：恒瑞官网资料

乳腺癌

据 Insight 数据库显示，SHR-A1811 当前已处于 III 期临床阶段，正在开展分别针对 HER2 阳性乳腺癌以及 HER2 低表达乳腺癌的两项 III 期临床试验，前者于 2022 年 6 月启动（登记号：NCT05424835/CTR20221474），后者今年 4 月启动（登记号：NCT05814354/CTR20231028）。

SHR-A1811 III 期临床试验

来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）

在乳腺癌领域，在不同 HER2 表达状态的乳腺癌中 SHR-A1811 也在探索作为新辅助治疗方案。而除单药外，还在探索与吡咯替尼、阿得贝利单抗、达尔西利等联合疗法，可谓是充分搭配了恒瑞自研管线。

SHR-A1811 针对乳腺癌临床试验（不包括 III 期临床）

针对乳腺癌，在 2023 AACR 上恒瑞披露了积极数据。在针对实体瘤的 FIH 研究中，HER2 阳性乳腺癌 ORR 为 81.5%（88/108，95% CI 72.9-88.3），HER2 低表达乳腺癌 ORR 为 55.8%（43/77，95%CI 55.3-67.7）。基于既往接受过的具体疗法及治疗线数的 ORR 亚组分析详见下表：

亚组 ORR 数据

来自：AACR 官网

非小细胞肺癌

针对 NSCLC，SHR-A1811 正在开展 2 项 I/II 期临床试验。

SHR-A1811 针对 NSCLC 临床试验

包括一项二线治疗 HER2 突变 NSCLC（登记号：NCT04818333/CTR20210636），该研究目标入组人数为 153 人，于 2021 年 3 月登记启动，同年 4 月完成首例受试者的入组工作，并在 2023 AACR 年会上公布了 I 期试验部分的数据。

SHR-A1811 的评估剂量为 3.2、4.8、5.6、6.4、8.0mg/kg Q3W。

截至 2022 年 11 月 8 日，共 50 例患者入组，其中 96% 有 HER2 激酶结构域突变。所有患者均处于 IV 期疾病状态，既往接受的系统性治疗中位线数为 3（范围 1-8），包括 HER2 靶向 TKI（66%）、免疫检查点抑制剂（68%）和抗血管生成药物（78%）。中位随访 5.6 个月（95%CI 4.2-7.0），62% 的患者仍在接受治疗。

结果显示，疗效方面，ORR 为 40.0%（95%CI：26.4-54.8），中位 DoR 为 8.3 个月（95%CI：5.4-13.7），DCR 为 86.0%（95%CI：73.3-94.2），中位 PFS 为 10.8 个月（95%CI：6.7-15.0）。

安全性方面，所有患者均有治疗相关不良事件（TEAE），其中 42% 经历了 3 级以上 TRAE，最常见的为中性粒细胞计数减少（30%）、白细胞计数减少（20%）、贫血（16%）和血小板减少（12%），2 例患者因 AE 停止治疗，1 例死亡与治疗相关（间质性肺病）。8.0mg/kg 剂量队列中有 1 名患者出现剂量限制性毒性。

总体而言，SHR-A1811 表现出了持久的抗肿瘤活性和可控的安全性，当前正在进行 4.8mg/kg 和 5.6mg/kg 的剂量扩展以建立 RP2D。

NCT04818333 试验结果@2023 AACR

而另一项研究则是在探索与吡咯替尼、以及 PD-L1 单抗阿得贝利单抗联用的疗效（登记号：NCT05482568/CTR20221887）。去年 7 月首次登记启动临床，目标入组 324 例受试者，去年 8 月已完成首例受试者的入组工作。

NCT05482568 试验信息

结直肠癌、胃癌

针对 HER2 阳性晚期结直肠癌，SHR-A1811 正在开展 I 期临床试验（登记号：NCT04513223/CTR20201636）。该研究同时纳入 HER2 阳性晚期胃及胃食管交界处癌患者。计划入组 114 人，已于 2021 年 3 月完成首例受试者的入组工作，并预计于今年 12 月完成该项临床试验。

NCT04513223/CTR20201636 试验信息

而针对 HER2 阳性晚期胃及胃食管交界处癌，同时也在开展与 PD-L1/TGF-β 双抗 SHR-1701 的联合疗法（NCT05671822/CTR20230021），刚于今年 1 月启动临床。

SHR-A1811 胃癌临床试验

在 2023 AACR 上恒瑞披露的 SHR-A1811 针对实体瘤的 FIH 研究结果中，在 HER2 阳性或者突变的结直肠癌、胃/GEJ 癌等其他肿瘤中也观察到了客观缓解。具体来看，在尿路上皮癌 ORR 为63.6%（7/11），结直肠癌 30%（3/10），胃/GEJ 癌 55.6%（5/9），胆道癌（5/8），NSCLC（1/3），子宫内膜癌（1/2），头颈部癌症（1/1）。

在即将到来的 ESMO 年会中，恒瑞也将公布 SHR-A1811 针对非乳腺癌的实体瘤数据（编号：656MO）。

8 款 ADC 进入临床

HER3 ADC 数据即将读出

ADC 是恒瑞重点布局的领域，据 Insight 数据库显示，恒瑞进入临床阶段的 ADC 项目数为国内企业 TOP1，近 5 年已有 8 款。涉及热门靶点 HER2、TROP2 等，同时也差异化布局了 CD79B、HER3 等靶点。

恒瑞近 5 年 8 款进入临床阶段 ADC

除 SHR-A1811 外，HER3 ADC SHR-A2009 也将亮相 2023 ESMO。

SHR-A2009 于 2021 年 8 月首次申请临床，同年 10 月公示启动临床，目前有 2 项临床试验登记，恒瑞公告显示，截至 2023 年 7 月 24 日，相关项目累计已投入研发费用约 4685 万元。

SHR-A2009 此前尚未有临床数据公布。在这届 ESMO 上公布的针对实体瘤的 1 期临床结果，可能成为该药初步数据的首亮相。

SHR-A2009 项目开发关键节点

HER3 ADC 由于第一三共 Patritumab deruxtecan（U3-1402）在 EGFR 突变 NSCLC 适应症上的惊艳表现而受到看好，据 Insight 数据库显示，当前全球仅 17 款 HER3 ADC，进入临床的仅仅 6 款。国内参与者以恒瑞医药（SHR-A2009）、百利天恒（BL-B01D1，EGFR/HER3 双靶点）、映恩生物（DB-1310）和宜联生物（YL202）为代表。

全球进入临床阶段 HER3 ADC