​2023 APRL | PPD 李江博士：从源于真实世界的数据中，探寻最符合临床真相的证据

2023 年 8 月 24-25 日，APRL 2023（第十二届）亚洲医药研发领袖峰会在上海隆重召开。大会邀请到 90+医药研发领袖、1000+行业同仁，共同围绕「以患者为中心，创新赋能临床」的主题，畅谈创新药物研发的智慧策略、成功经验和未来发展方向。

会议期间，士研咨询联合丁香园 Insight 数据库与 PPD®百时益（以下简称「PPD」）真实世界研究部总监李江博士，就真实世界研究相关话题展开深入对话和交流。

APRL 2023 的主题契合时代的发展

丁香园 Insight 数据库：本届亚洲医药研发领袖峰会（APRL）带给您的最主要参会感受是什么？您对这一行业盛会有何期待？

李江：我觉得这一届 APRL 大会「以患者为中心，创新赋能临床」的主题非常契合当前时代的发展。首先，过去国内制药行业一直以仿制药为主，这几年国家在大力鼓励创新药发展，为我们医药工作者实现心中所憧憬的美好愿望——用创新创造利润和价值，更好地服务临床患者——提供了强劲助力。另一方面，医药企业正在加速商业模式的转变，走用创新产品和技术实力来赢取市场之路。

目前为止，医药产业的整体处在一个发展周期的低点，但是万物皆周期，上一个发展周期的终点恰是一个新周期、新时代的起点，相信在政策的持续支持下，在我们共同努力奋斗中，国内医药行业一定会以更健康的姿态进一步发展壮大。

丁香园 Insight 数据库：在创新药研发领域，开展真实世界研究的必要性体现在哪些方面？

李江：真实世界研究并非突然出现的，也非由医药研发领域的学者主动提出。其存在的必要性和逐渐发展的推动力源于监管的需求。举例来说，监管非常看重 RCT 研究，但当出现临床上的紧急需求，开展耗时耗力的 RCT 研究已经来不及了。考虑到获益和风险比，治疗药物可以有条件地进入到临床。这时候在临床上产生的真实世界数据可以回过头来去证明药物的有效性和安全性。如今很多创新药都是有条件获批的，进入真实世界人群进行再验证是非常由必要的，也是监管所要求的。

另外，很多人认为真实世界研究一定是药物上市后的研究，但实际上在药物临床试验阶段，比如在患者入组筛选、为临床试验设计提供参考等方向，真实世界研究也能够发挥重要的补充和支持作用。特别是在罕见病治疗药物、儿童用药研发领域，传统 RCT 研究在患者入组方面存在样本不足、伦理学受限等问题，此时可以使用真实世界数据作为外对照组（历史对照、同期对照等），由此确保研究的顺利开展和证据的可靠。

李江：一个药物能够上市的前提，是它的获益一定要大于风险，尤其是上市前的临床试验要能够提供这种证据。但对获益与风险大小的判断，以及表现形式是会随着时间慢慢发生变化的。可能若干年后，原来获益大于风险的优质药物，如今已经沦落为获益与风险比不太令人满意的产品了，甚至有的还会出现风险大于获益。

医学永远在进步，医疗产品最终要满足临床需求。只有放在真实世界环境下，在临床实践中，我们才能发现这种价值逐渐丢失的药物，以及医疗产品对患者的价值在哪里，什么才是真正的临床需求。比如，我们现在经常提到的「以患者为中心」，过去我们只注重临床指标，用实验室指标来指导我们的治疗，但是患者会告诉你他们的真正感受，来自真实世界的患者生活质量，经济负担、依从性等数据也是反映临床需求的重要指标。这才是真实世界研究的最大价值和意义。

丁香园 Insight 数据库：将真实世界数据转化为真实世界证据并非一件容易的事，这也是开展真实世界研究的痛点所在。您认为要解决这一问题，应重点从哪些点切入？

李江：真实世界数据的一大特点是数据来源多样化，包括临床工作中的数据、可穿戴设备中的数据、医疗保险中沉淀的数据等等。由于数据的异质性较大，需要采取统计学、流行病学等专业研究设计的方法学，对数据进行清理，剔除干扰因素，最终获得关键性的证据。

当前从事真实世界研究的工作者大多是统计学专业、流行病学专业的优秀人才，与此同时，他们也需要具备丰富的医学知识，以及对真实世界研究的工作热情和坚持。

此外，由于真实世界研究数据特别繁杂，单纯人工处理和分析的工作量极大，新的数据处理技术的发展能够对真实世界研究起到非常大的助力，比如 AI。我们 PPD 很早就成立了专门的数据科学团队，在区块链技术、机器学习、人工智能等领域进行了深入探索，目前也正致力于通过医学相关的人工智能模型算法开发来推动真实世界研究。

李江：之所以会有统计学，主要原因就是我们没有办法把所有的数据都拿到手并进行分析，所以只能通过抽样的方法选取一部分数据，然后通过对样本的统计分析来试图了解整体。当我们未来某一天具备了「全数据」的能力，自然就不需要再做抽样了。

事实上，目前国外学者提出的真实世界数据的生态模型（RWD Eco-system）的概念就是一种狭义的「全数据」模型的设想。他们希望将患者所有与疾病和医疗保健相关数据，包括临床治疗、医疗保险数据、日常健康数据、曾参加的临床试验数据等等全部纳入到一个系统中。这样无论是对个体的健康保健，还是开展科学研究，宏观上的医疗政策的制定都是最好的参考依据。也许到了那个时候，我们就真的不需要随机对照研究了。

目前来看，我们距离这一步还有很远的路要走，时间也会比较长，也存在着许多伦理和法规的挑战，但是随着技术的发展，也许这一天会很快到来。

丁香园 Insight 数据库：今年 2 月份，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》），您如何解读这一文件的内容和代表的意义？

李江：我觉得这是一个非常具有可操作性的指导文件，对我们开展真实世界研究具有很大的帮助。特别是对一些经验不太丰富的企业，完全可以对照着《指导原则》提供的方案模版一步步开展，还可以据此就相关问题有的放矢地向 CDC 的专家咨询，便于双方沟通。

其实《指导原则》中的很多内容在 CDC 以往的一些文件里都提及过，研究设计方法也已经比较成熟，这次的指导原则进行了系统地整理和输出，为开展真实世界研究指明了一条更为清晰的道路。

需要补充的是，像《指导原则》这样的文件仅仅是开始，我们还需要不断地积累成功案例，让大家都看到这条路确实是走得通的，这样才能在未来大幅推动真实世界研究的发展。

李江：在这方面，国外的案例比较多，国内由于起步较晚，相对较少，据我了解，比较典型的案例有以下几个：

2018 年 10 月，基于三项中国真实世界研究的证据，国家食品药品监督管理局将贝伐珠单抗的适应症从「联合卡铂与紫杉醇的化疗」扩大到「联合以铂类为基础的化疗（包括顺铂、卡铂+培美曲塞、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨等常见药物）」

2019 年 10 月国家药监局基于真实世界证据批准已上市产品罗氏骁悉（吗替麦考酚酯）扩大适应症，用于Ⅲ-Ⅴ型成人狼疮性肾炎的诱导期和维持期治疗，成为目前该疾病唯一获批此适应症的吗替麦考酚酯。

另外，作为临床真实世界数据应用试点地区，博鳌乐城国际医疗旅游先行区自 2019 年 6 月至 2022 年 12 月，共有 20 多个国外创新药械纳入试点，其中 10 个产品通过利用真实世界数据辅助支持在中国加速获批上市，包括 3 个药品。这也说明了，真实世界研究在药物注册审评审批的过程中可以起到重要的作用。

结语

在李江博士看来，真实世界研究的出现并不是为了挑战和替代 RCT，而是作为 RCT 的补充，能够为药物研发全周期提供更优质的证据。国内开展真实世界研究之路漫漫，希望各位同仁共同努力上下求索，在药物研发中探寻更真实的证据，从而真正做到「以患者为中心，创新赋能临床」。