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杀入双抗江湖的创新转型药企：恒瑞、石药、中国生物制药
恒瑞医药已公布靶点的双抗项目
国内 PD-L1/TGF-β 双靶点新药进度分布
截图来自：Insight 数据库网页版
近年来，中生制药面临着集采和疫情的双重压力，创新转型势在必得。这里不做赘述。
中生制药于 2021 年 3 月成立海外子公司 invoX 的目的，正是让其负责中国地区以外的研发和业务开发活动，专注于对肿瘤和呼吸系统等领域的 FIC/BIC 技术平台公司进行收购。
F-star 是双抗领域的明星企业，具有十余年双抗研发经验，拥有 66 名科学研究人员、获得超过 500 项专利，曾凭借强劲的技术平台和多款优质双抗管线，与强生、GSK、阿斯利康、武田等许多 MNC 巨头达成合作。截至 2023 年 4 月，F-star 已收到预付款和里程碑付款 2.51 亿美元，已有交易的潜在里程碑付款达 22 亿美元。
2023 年 7 月，F-star 与武田订立了第三份战略合作及许可协议，共同研究及开发针对未披露的免疫肿瘤学靶点的新型 Fcab 结构域，武田将利用 F-star 专有的全人 Fcab™ 及四价 mAb² ™ 平台，研究及开发用于癌症患者的新一代多特异性免疫疗法，潜在交易金额最高可达 10 亿美元。
目前，依托 Fcab 和 mAb2 技术平台，F-star 正在开发 3 款具有 BIC/FIC 潜力的优质双抗管线，包括 FS118（LAG-3/PD-L1 双抗）、FS222（CD137/PD-L1 双抗）和 FS120（OX40/CD137 双抗），未来还有望开拓多抗、双抗-偶联药物等新兴热门领域。其中，FS222 在 PD-L1 低表达癌种中展现了治疗潜力。
另外，在 Ⅰ 期临床试验中，FS118 耐受性良好，没有出现与治疗相关的严重不良事件，也没有剂量限制毒性。目前，正在开展检查点抑制剂复发头颈癌患者的 Ⅱ 期概念验证，以及针对非小细胞肺癌（NSCLC）和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的 CPI 初治 Ⅱ 期研究。
可以说，此次收购不仅让中生制药将多个优质双抗管线收入囊中，布局了极具潜力的双抗技术平台，还借势在国际市场打响了名头，实现了多赢局面。
目前，中生制药布局的创新药也逐渐步入业绩收获期。截至 2023 年 6 月，公司创新药管线内共有 57 款产品，未来三年（2023-2025）内有望推出超过 10 款创新药产品。
8 月 23 日，石药集团公布了 2023 年上半年「成绩单」：实现总营收 160.8 亿元，同比增长 3%，归母净利润为 29.67 亿元，与上年同期基本持平。其中，成药业务收入 129.34 亿元，同比增长 5.2%。
上半年，石药加大投入研发费用至 23.04 亿元，同比增长 22.3%，约占成药业务收入的 17.8%。而且，布局了超过 110 项创新药研发管线，其中处于临床研究阶段的有 51 项。
在大分子药物方面，石药重点开发多功能化的蛋白及抗体药物，如双抗、三抗、新型 ADC。目前布局的双抗在研药物均聚焦肿瘤领域，其中 KN026 为石药和康宁杰瑞共同开发的项目。
石药于 2021 年 8 月斥资最高 10 亿元的预付款及里程碑付款与康宁杰瑞引达成合作，获得 KN026 作为单药及联合 PD-L1/CTLA-4 双抗 KN046 治疗乳腺癌、胃癌的中国权益，以及共同开发 KN026 其他适应症，包括 KN026 单药及联合用药。
KN026 是基于康宁杰瑞的 Fc 异二聚体平台技术（CRIB）开发的 HER2 双抗，有着优于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，并且对 HER2 中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。
在乳腺癌适应症方面，石药与康宁杰瑞于 7 月底共同宣布：KN026 联合注射用多西他赛（白蛋白结合型）HB1801 一线治疗 HER2 阳性复发转移性乳腺癌的 Ⅲ 期临床研究完成首例患者给药。其中，HB1801 为石药自主研发的注射用多西他赛（白蛋白结合型），目前尚未在任何国家批准上市。
该项研究旨在比较 KN026 联合 HB1801 与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及多西他赛一线治疗 HER2 阳性复发性或转移性乳腺癌的疗效及安全性。根据 II 期临床结果显示：mPFS/24 个月 OS 率达 25.4 个月/91.2%，明显高于当前标准疗法的 16.5 个月/79.5%（非头对头比较）。
胃癌适应症方面，根据临床研究结果显示，KN026 胃癌单药疗效优于上一代 HER2 ADC 且安全性优于 Enhertu，正在推进胃癌二线 III 期临床。而且，KN026 联合化疗治疗 HER2 阳性胃癌二线已处于 III 期临床。
联合用药方面，KN026 联合 KN046（PD-L1/CTLA-4 双抗）用于治疗乳腺癌或胃腺癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）以外的局部晚期不可切除或转移性 HER2 阳性实体瘤的 Ⅱ 期临床结果显示：在入组的 26 例乳腺癌和胃癌之外的 HER2 阳性局部晚期不可切除或转移性实体瘤患者中，ORR 为 53.8%，DOR 为 6.8 个月，PFS 为 5.6 个月，12 个月生存率为 80.4%。
除双抗外，石药还研发了双特异性融合蛋白 JMT601。这是全球首个进入临床阶段的具有协同靶向结合效应的双特异性 SIRPα 融合蛋白，于 2021 年 3 月获批开展用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）的临床试验，并于 2022 年 1 月获得美国 FDA 授予的快速通道资格，用于治疗成人复发或难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤。目前，该药正在中国和美国开展 Ⅰ 期临床试验。
总体来看，恒瑞医药、中国生物制药和石药集团这三家杀入双抗领域的创新转型药企，都凭借各自的战略定位和研发策略布局了一些双抗管线。
尽管在管线丰富度方面，尚不及康方生物、信达生物等新兴创新药企，但也有部分在研产品即将迎来商业化收获期。
可以预见，在不久的将来，这三家创新转型药企还将加速追赶 Biotech 的脚步，不断丰富双抗管线，实现并驾齐驱，与之抗衡。
参考资料：
1. 各公司财报、公告，Insight 数据库
2.《中国生物制药-1177.HK-投资价值分析报告：厚积薄发，创新驱动行稳致远》，中信证券
3.《恒瑞医药-600276-转型创新拐点将至，龙头开启成长新征程》，方正证券
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