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HER3 ADC 关键 II 期结果公布！能成为第一三共的下一个 Enhertu 吗？

2023-08-17 19:47:02本文来源: Insight数据库

在 9 月初即将举行的 2023 世界肺癌大会（WCLC）上，第一三共将以口头报告形式公布 HER3 ADC 药物 Patritumab Deruxtecan（研发代号：U3-1402/HER3-DXd）关键 II 期临床试验 HERTHENA-Lung01 的研究结果，这是此次 WCLC 中令人期待的新数据之一。

HER3-DXd 是第一三共继 Enhertu 和 Dato-DXd 之后的第 3 款 ADC「得意之作」，也是第一三共首个未与外部合作、独立开发和商业化的 ADC 新药。

进度上，它在同靶点 ADC 中遥遥领先，同类竞品药物当前处于早期临床阶段；疗效上，既往数据也初步展现了它在 EGFR 突变 NSCLC 上的疗效，可能为 EGFR-TKIs 治疗后进展、或不同耐药突变的广大患者群体提供新的治疗方案。

关键 II 期临床数据公布

在这届 WCLC 上，HER3-DXd 有两条相关数据发布。一项是关键 II 期临床试验 HERTHENA-Lung01 主要结果的首次披露，一项是针对相似患者群体的真实世界临床结局研究。

HER3-DXd 本届 WCLC 拟发表数据

截图来自：第一三共官微

先看 HERTHENA-Lung01。这项开放标签研究（ClinicalTrials.gov, NCT04619004）纳入既往接受过一种 EGFR-TKI 治疗和铂类化疗的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者，分别接受 2 种不同的 HER3-DXd 剂量方案：5.6 mg/kg IV Q3W 或 3.2-4.8-6.4 mg/kg，前者的入组已经完成，后者由于 I 期数据中的获益-风险评估而提前停止。试验主要终点是 BICR 基于 RECIST v1.1 评估的 cORR。

结果显示，在 5.6 mg/kg 臂共 225 例患者接受了 HER3-DXd 给药。截至 2022 年 11 月 21 日，中位试验持续时间为 13.1 个月（范围 9.0-21.6），中位治疗持续时间为 5.5 个月（范围 0.7-18.2）。BICR 评估的 cORR 为 28.4%，中位 DoR 为 6.0 个月，中位 PFS 为 5.5 个月，初步评估的中位 OS 为 11.9 个月。既往接受过前线奥希替尼治疗的患者表现出了相似的临床获益，同时在不同 HER3 表达水平和多种不同 EGFR-TKI 耐药机制中都观察到了临床活性。

基线未经放疗的脑转移患者（n=30）中，确认的 CNS ORR 为 36.7%（95%CI， 19.9%-56.1%；包括 10 例 CR，1 例 PR）。

截图来自：2023 WCLC

HER3-DXd 表现出可控且可耐受的安全性，与既往观察相似。药物相关 AEs 导致的给药停止共 10 例患者（4.4%），死亡 4 例患者（1.8%）；45.3% 的患者经历了 ≥3 级药物相关 AEs；12 例患者（5.3%）经历未经确认的药物相关间质性肺炎（ILD；1/2 级，n=9；3 级，n=2；5 级，n=1）。

HERTHENA-Lung1 研究结果表明，在这一存在重要未满足需求且治疗选择不足的人群中，HER3-DXd 表现出具有临床意义的有效性；同时，也首次提供了 HER3-DXd 对 CNS 的有效性数据。目前，在既往经 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中的关键 III 期临床试验 HERTHENA-Lung02（ClinicalTrials.gov, NCT05338970）正在进行中。

同时，本届 WCLC 中还以 poster 形式公布一项经奥希替尼和铂类化疗（PVC）治疗后的 EGFR 突变转移性 NSCLC 患者的真实世界临床结局研究，患者与 HERTHENA-Lung01 具有相似的基线特征。数据来自于约 280 个美国肿瘤诊所，自患者经奥希替尼和 PBC 治疗后新的疗法线数启动开始计。入排标准如下：

研究终点包括：1）真实世界总生存期（rwOS，定义为奥希替尼和 PBC 治疗后进展且开始接受新线数疗法之日至死亡）；2）真实世界 PFS（rwPFS）；3）真实世界 cORR。

结果显示，在 126 例可评估患者中，中位年龄为 65.8 岁，大部分为女性（65.9%）、白种人（55.6%）、无吸烟史（63.5%）、＞2 种前线治疗（65.1%）。中位 rwOS 为 9.1 个月（95%CI，7.4-11.4），中位 rwPFS 为 4.2 个月（95%CI，2.8-5.5），确认的 rwORR 在 n=57（45.2%）的患者亚组中为 14.1%（95%CI：3.7%-33.1%）。

NSCLC 新星

HER3 是 HER 受体酪氨酸激酶（RTK）家族的成员之一，与其他以 HER2 为代表的 RTKs 形成异源二聚体，继而通过下游信号转导促进肿瘤的生成和转移。虽然突变较少，但它在多种肿瘤类型中均有较高表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，其中在 NSCLC 中甚至达到 83% 之高；不光表达比例高，HER3 过表达还与 NSCLC 癌细胞的转移及患者存活率降低有关。

因此，靶向 HER3 的新药有望成为晚期、转移性 NSCLC 的新兴治疗手段。据 Insight 观察，在这一靶点的布局上，ADC 类占比遥遥领先，而 HER3-DXd 正是其中翘楚。

HER3-DXd 的抗体部分为 HER3 单抗 patritumab（U3-1287），通过 linker 共价偶联拓扑异构酶 I 抑制剂依喜替康（exatecan，MAAA-1181a），每个抗体连接有 8 个依喜替康。通过与癌细胞表面的 HER3 结合，HER3-DXd 被内吞入细胞内释放出依喜替康，进而发挥细胞毒作用，杀灭癌细胞。

HER3-DXd（即 U3-1402）结构及作用机制

来自：第一三共官网

该药的抗体部分来自第一三共在 2008 年度收购的 U3 pharma。U3 pharma 与安进共同开发了靶向 HER3 的单抗 Patritumab，然而在收购 U3 之后，2016 年第一三共由于临床数据不佳终止了 Patritumab 项目针对 NSCLC 的研发。

不过，第一三共的 ADC 技术无疑使这个单抗重新焕发了新的生机，以 U3-1402 的形式在治疗 NSCLC 的征程上继续前行。2021 年度，U3-1402 还赢得了「最值得期待的 ADC 临床候选药」奖项。HER2 ADC 德曲妥珠单抗（Enhertu）、TROP-2 ADC 德达博妥单抗（Dato-DXd）和 U3-1402（HER3-DXd）连续包揽 3 年这一 ADC 奖项。

Insight 数据库显示，在 2016 年第一三共针对 HER3 ADC 开展的第一项临床试验并非针对 NSCLC，而是乳腺癌，次年才登记 NSCLC 临床试验。不过这款药物很快就在 NSCLC 领域展现出颇具想象力的前景，第一三共立刻加注研发，在肺癌上高速推进，如今也将成为该药率先开花结果的首发癌种。

第一三共目前共登记开展了 5 项 HER3 ADC 的非小细胞肺癌临床试验。

其中包括两项 I 期临床，分别评估 Patritumab Deruxtecan 单药治疗重度预处理的 EGFR 突变 NSCLC 患者、或联用三代 EGFR-TKI 奥希替尼一线或二线治疗 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者；II 期注册临床 HERTHENA–Lung01 研究，和 III 期临床试验 HERTHENA–Lung02 研究。

单药治疗重度预处理 EGFR 突变 NSCLC 的开放标签、全球多中心 I 期临床试验（ClinicalTrials.gov: NCT03260491）已经公布了多队列结果。这项研究在亚洲、欧洲和北美共入组 264 名患者，包括剂量递增和剂量扩展阶段，剂量递增部分针对经奥希替尼治疗后进展的、或厄洛替尼/吉非替尼/阿法替尼治疗后进展的 T790M 阴性 EGFR 突变 NSCLC 患者；剂量扩展阶段则在推荐剂量下（RDE，5.6mg/kg Q3W）分为 4 个队列：

队列 1 纳入既往接受过 1 种及以上 EGFR-TKIs 和 1 种及以上铂类化疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者；队列 2 纳入了既往接受过铂类化疗和抗 PD-(L)1 治疗的不具备 EGFR 激活突变的鳞状和非鳞状 NSCLC 患者；队列 3 纳入 EGFR 激活突变 NSCLC 患者，1:1 分配分别接受 5.6mg/kg HER3 ADC 治疗（3a）和剂量递增 HER3 ADC 治疗（3b）；队列 4 包括除混合小细胞之外的任意组织学类型 NSCLC 患者。

队列 1-3 的主要终点均为 BICR 评估的确认 ORR（cORR），次要终点包括研究者评估的 ORR、DCR、DOR、PFS、OS、安全性和药代动力学性质。

试验设计

截图来自：2023 JSMO

队列 1 和队列 2 数据分别在 2021 ASCO 和 2022 ASCO 中已经披露，这些数据也详细展现出 Patritumab Deruxtecan 对不同 EGFR-TKI 耐药机制的疗效。

在 2021 ASCO 中，第一三共公布了队列 1 数据，cORR 为 39%，mPFS 为 8.2 个月，覆盖的 EGFR-TKI 耐药患者详细突变类型涉及到 EGFR C797S 突变、MET 基因扩增、HER2 突变、BRAF 融合等。对于耐药机制为 EGFR 通路依赖性的患者和非 EGFR/MET 通路的患者，均有良好缓解，这也使该药成为了应对三代 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 患者的潜力新星，引起广泛关注和期待。

来自：2021 ASCO

在 2022 年的 ASCO 会议上，第一三共又公布了队列 2 的临床数据，这一队列在 NSCLC 患者中广泛评估了不同类型基因突变的疗效，包括 KRAS G12C/G12D 突变、EGFR 外显子 20 插入突变、RET 融合等等，U3-1402 也表现出了值得期待的疗效和可控的安全性。

来自：2022 ASCO

在 2023 JSMO 上，第一三共首次披露了队列 3a 数据，在中位随访 23 个月（范围，11.8-36.0 个月）表现出不错的临床疗效。患者们接受前线转移性疾病系统治疗的中位治疗线数为 4（范围，1-14），中位治疗持续时间为 5.5 个月（范围，0.7-27.5 个月）。

具体而言，在 102 例 EGFR 突变 NSCLC 中，BICR 评估的 ORR 为 40.2%（95% CI：30.6-50.4），其中包括了 1 例完全缓解（CR）、40 例部分缓解（PR）、39 例疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为 78.4%（95% CI：69.2-86.0），中位缓解持续时间（DOR）为 7.6 个月（95%CI：6.9-14.7）。中位无进展生存期（PFS）为 6.4 个月（95% CI：5.3-8.3），中位总生存（OS）为 15.8 个月（95% CI：10.8-21.5）。在亚组既往接受过三代 EGFR-TKI 和铂类化疗的 78 例患者中，疗效结果是一致的。

HER3 ADC 非小细胞肺癌数据