2023-08-16 19:51:48本文来源: Insight数据库
8 月 16 日，NMPA 发布官网公告宣布批准信达生物的托莱西单抗注射液（商品名：信必乐）上市。这是一款前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂。托莱西单抗本次获批适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。其上市为临床降脂治疗提供了新的治疗选择。
PCSK9 抑制剂是国内企业的竞争热点之一，参与开发的同靶点新药项目已经有近 20 个之多，在本次信达获批之前，国内仅有 2 款单抗进口药获批上市，因此托莱西单抗获批后即成为同领域国产首款。
而在信达之外，还有 3 款 PCSK9 单抗陆续在今年 4 月、6 月初末申报上市，来自君实、康方、恒瑞。
首款国产诞生之路
托莱西单抗即 IBI306，是信达生物制药自主研发的 IgG2 全人源单克隆抗体，能特异性结合 PCSK-9 分子，通过减少 PCSK-9 介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）内吞来增加 LDLR 水平，继而增加 LDL-C 清除，降低 LDL-C 水平。该药也是国内率先开展长期、大规模、随机双盲三期临床研究的 PCSK-9 抑制剂，并探索和优化了长间隔给药的治疗方案。Insight 数据库显示，早在 2017 年 2 月信达就提交了托莱西单抗的首个临床申请。2021 年 8 月至 2022 年初，托莱西单抗的关键注册临床研究 CREDIT-2、CREDIT-1 和 CREDIT-4 陆续宣告成功，并在 2022 年 6 月申报上市，到获批历时 1 年 2 个月。
截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）CREDIT-1 研究是一项评估中国非家族性高胆固醇血症（高胆固醇血症合并高危/极高危心血管风险）患者应用 IBI306 疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04289285）。主要临床终点为治疗 48 周 LDL-C 较基线下降百分率。
CREDIT-1 研究结果显示，在中国非家族性高胆固醇血症 (non-FH) 合并高危/极高危心血管风险患者中，IBI306 各剂量组连续治疗 48 周后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相对基线下降水平，较安慰剂组均有显著改善。CREDIT-4 研究是一项评估中国高胆固醇血症（包含非家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症）患者应用 IBI306 疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04709536）。主要临床终点为治疗 12 周 LDL-C 较基线下降百分率。CREDIT-4 研究结果显示，在中国 non-FH 和 HeFH 患者中，IBI306 治疗 12 周后 LDL-C 相对基线下降水平较安慰剂组也有明显改善。上述两项研究在整个研究期间，IBI306 总体安全性良好，与已上市同类产品安全性特征相似。CREDIT-2 研究是一项评估中国杂合子型家族性高胆固醇血症受试者应用 IBI306 疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04759534）。主要疗效终点为治疗 12 周 LDL-C 较基线下降百分率。CREDIT-2 研究显示，在接受他汀和/或依折麦布治疗的中国杂合子型家族性高胆固醇血症患者中使用 IBI306 连续治疗 12 周后，与安慰剂相比，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平获得显著改善。
国内药企正在冲刺，
PCSK9 为何领卷降脂药赛道？
如前所述，PCSK9 是国内炙手可热的降脂药靶点。据 Insight 数据库显示，当前除了包括信达在内的 3 款已获批单抗药物，还有 3 款在申报的国产单抗新药、1 款在申报的长效 siRNA 药物。
截图来自：Insight 数据库网页版
降脂药领域当之无愧的王者还数他汀类药物，而 PCSK9 靶点则在他汀药物之后备受看好。辉瑞的立普妥（阿托伐他汀）作为第三代他汀类药物的典型代表，是修美乐和 K 药之前曾创下传奇的「药王」。它成为了历史上第一个销售额超百亿美元的药物，且在 2011 年专利到期前曾连续 8 年销售额超过百亿美元。截至 2022 年末，累积销售额已达到 1720 亿美元量级。
截图来自：Evaluate
他汀类药物降脂的机制主要通过抑制 HMG-CoA 还原酶，减少肝脏胆固醇（包括低密度脂蛋白）的合成，以实现降低胆固醇的作用。不过即便是在降脂药市场占主导地位的他汀类药物，也因存在一定的局限性，导致某些患者群体无法获益。例如，对于很多患有严重血脂异常尤其是家族性高胆固醇血症的患者来说，他汀类药物单用或联合其他药物一起并无法控制好血脂以降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。而相较于他汀类药物，PCSK9 抑制剂的优势在于，不仅能显著降低他汀类药物单药治疗 LDL-C 水平不达标或他汀类不耐受的高胆固醇血症患者的 LDL-C 水平，约可降低 40%-60% 的胆固醇，而且具有良好的安全性、减少不良反应，同时还具备降低心血管疾病风险的能力，通过抑制 NF-kB 通道，减少血栓、炎症、血管内皮细胞激活等急性冠状动脉综合征风险。他汀类、依折麦布以及 PCSK9 抑制剂对比
来源：作者供图
2015 年 7 月，安进的依洛尤单抗和再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗相继获批，PCSK9 靶点首迎获批新药。两款药物均为皮下注射，依洛尤单抗每 2 周/4 周一次给药，阿利西尤单抗每 2 周一次给药。不过，尽管依洛尤单抗 22 年全球销售额达到 12.96 亿美元，PCSK9 单抗的商业化道路不算平坦。价格、注射剂相较于口服的不便利性、疗效与他汀类相近，都是限制其在他汀类药物之后扛起降脂药大旗的因素之一。而 2020 年 12 月，诺华斥 97 亿美元巨资收购 The Medicine Company 获取的 siRNA 药物终于在欧盟获得全球首批；21 年 12 月末，获 FDA 批准在美国上市。同为皮下注射，在前 3 个月 2 次给药后，Inclisiran 可维持半年一次给药，对此类慢性病患者依从性提升有极大意义；并且，治疗费用上与单抗药物相近。基于这些优势，Inclisiran 自上市以来销售额也是持续攀升，2022 年度卖了 1.12 亿美元。而国内在单抗药之后，君实、瑞博、圣因等企业也正在布局研发降脂 siRNA 新药。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
Insight 数据库网页版等你体验
点击免费获取，立刻解锁！
免费获取试用账号免费获取一个永久试用的 Insight 账号，了解更多医药行业数据情报
|
