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科伦博泰管线梳理:TROP2 ADC 即将报上市,PD-L1 单抗有望今年获批,自免新药进入临床后期…

2023-08-14 20:22:41本文来源: Insight数据库


8 月 14 日,科伦药业宣布,其在研 TROP2 ADC SKB264 治疗三阴性乳腺癌(TNBC)的 III 期临床试验达到主要终点。


来自:雪球



TROP2 ADC:

III 期临床结果积极,即将报上市


独立数据监查委员会(IDMC)达成结论,注射用 SKB264 对比研究者选择方案用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的随机、对照、开放性、多中心 Ⅲ 期临床试验已达到主要研究终点,即独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。


在预先设定的期中分析中,与接受标准化疗的对照组相比,SKB264(MK-2870)在无进展生存期方面有统计学上的显著改善。


该试验是 SKB264 在中国的首个注册 Ⅲ 期研究SKB264 就治疗局部晚期或转移性 TNBC 于 2022 年 7 月获中国药监局药审中心授予突破性疗法认定。科伦博泰计划就提交 SKB264 的新药申请(NDA)事宜与 CDE 进行沟通,预期明年下半年获批。


SKB264(MK-2870)是科伦博泰在研的一款靶向人滋养层细胞表面抗原 2(TROP2)的新型抗 体药物偶联物(ADC)。2022 年 5 月科伦博泰向默沙东授出在大中华区(包括中国内地、香港、澳门以及台湾)以外地区的 SKB264 独家开发及商业化的权利,并正与默沙东就 SKB264 的全球临床开发紧密合作。 


SKB264 医药交易

来自:Insight 数据库网页版(下文如无特殊标注,为同一来源)


目前研究用于治疗晚期实体瘤,除 TNBC 外、还在探索 NSCLC 及 HR+/HER2- 乳腺癌(HR+/HER2-BC)等适应症。


SKB264 全球项目在研进度甘特图


其中,针对 EGFR 突变非鳞状 NSCLC 正在开展 III 期临床(登记号:NCT05870319/CTR20231535),于今年 4 月启动,快速启动 66 家中心的入组,科伦此前表示,将争取 1 年之内完成入组。


SKB264 III 期临床试验


针对 HR+/HER2- BC,科伦博泰在 7 月 5 日的投资者活动日表示,预计于今年下半年启动 III 期临床。 


此外,科伦博泰还探索了 TROP2 ADC 联用 PD-(L)1 的疗效,已有联用 K 药和联用泰特利单抗(科伦药业自研 PD-L1 单抗)的 II 期临床在进行中。包括一项研究针对一线三阴性乳腺癌。


针对 TROP2 ADC + PD-(L)1 一线疗法,科伦博泰曾表示,联合后未观察到增加间质性肺炎的风险,且主要为血液毒性。对于未接受过化疗的患者骨髓状况比较好,因此布局一线。总体而言,安全性可控,与 PD-1 毒性并不重合。 


TROP2 ADC 联用 PD-(L)1 临床试验


肿瘤领域:

10 款 ADC 主攻


科伦博泰重点布局肿瘤、自身免疫、炎症和代谢等重大疾病领域,当前拥有 33 个创新项目,14 个项目正在推进临床研究,其中多个临床试验为全球多中心研究,在包括中国和欧美等多个国家同步开展。


以下,Insight 将对科伦博泰管线进行简单梳理。


在肿瘤领域,以 ADC 为主。已成功构建 ADC 研发平台 OptiDC,当前,科伦博泰布局了 10 款 ADC,包括上文提及的靶向 TROP2 SKB264,以及分别靶向 HER2 A166 以及靶向 CLDN18.2 SKB315,此外,另有 7 款临床前产品。


 HER2 ADC:A166


A166(Trastuzumab botidotin)是科伦首个 ADC 项目,2017 年首次申请临床,首项临床试验在 2018 年度启动,今年 5 月申报上市(受理号:CXSS2300034),用于既往经二线及以上抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌


值得一提的是,A166 是首个针对乳腺癌申报上市的国产 HER2 ADC,同时也是继荣昌生物维迪西妥单抗之后第 2 款进入上市阶段的国产 HER2 ADC。


据 Insight 数据库显示,A166 布局适应症包括 HER2 阳性乳腺癌、NSCLC、结直肠癌、胃癌、尿路上皮癌等。其中,针对二线 HER2 阳性乳腺癌刚于今年 6 月启动 III 期临床(登记号:CTR20231740),计划目标入组人数为 356 人,并于 7 月完成首例受试者的入组工作。


A166 全球项目开发进度甘特图

在设计上,A166 有差异化特点,与 DS-8201 毒素不同,采用的是高毒 payload(Duo-5,MMAE 衍生物)和循环系统中更稳定的 Val-Cit 连接子,DAR 值为 2,在临床数据中已经看到差异化趋势:一是 A166 在 HER2 乳腺癌上的疗效,患者几次给药后就有早期的疗效反应;二是 A166 没有间质性肺炎,血液系统的毒性也相对较低。


A166 结构设计

来自:科伦药业官方资料


CLDN18.2 ADC:SKB315


SKB315 靶向 CLDN18.2,于 2021 年 8 月首次报临床,2022 年 2 月在国内启动一项 I 期临床试验(登记号:NCT05367635/CTR20220285),预计于 2024 年 5 月完成。


CTR20220285 试验信息

CLDN18.2 已经成为仅次于 HER2、TROP2、EGFR 的第 4 大 ADC 新药靶点,大部分项目近年才高速涌现。交易角度看,发生在这一靶点上的项目有 20 项之多,2022 年初迄今已经有 10 项。阿斯利康对这一靶点尤为关注,引进了 2 款国内企业开发的新药:CMG901(康诺亚,ADC)和 HBM7022(和铂,CD3/CLDN18.2)。


CLDN18.2 靶点交易趋势

研发阶段来看,据 Insight 数据库,当前全球共有 15 个同靶点 ADC 项目进入临床阶段,进展最快的也才刚处于 II 期临床阶段,为礼新医药 TPX-4589。此外,国产产品恒瑞 SHR-A1904、荣昌 RC118 也均在开展 I/II 期临床试验。布局者们进展差异并不大,但竞争格局很卷,药企要比拼执行力和新药设计硬实力。


全球 I/II 期、II 期临床阶段 CLDN18.2 ADC 

Nectin-4 ADC:SKB410


SKB410 靶向 Nectin-4,去年 12 月首次在国内递交临床试验申请,今年 2 月获批临床,并于今年 4 月首次启动临床(登记号:CTR20231276)。


CTR20231276 试验历史时光轴

Nectin-4 在多种类型癌症中表达被重新激活并有高表达量,包括膀胱癌、三阴性乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌及卵巢癌。Nectin-4 的正调控也为一些癌症类型中总体生存率较差的独立生物标记物。由于在癌症中的选择性表达,Nectin-4 已成为有潜力用于治疗各种癌症的靶点。


与 HER2、TROP2 等热门靶点相比,Nectin-4 ADC 当前赛道并不拥挤,据 Insight 数据库显示,当前全球仅有 6 款临床阶段在研产品,包括 1 款获批上市,Seagen/安斯泰来 Enfortumab Vedotin(Padcev)。


据 Seagen 财报显示,Padcev 2021 年销售额为 3.4 亿美元;2022 年为 4.51 亿美元,同比增长约 32.65%。


在 Padcev 之外,其余项目仍处于较早期阶段。除了科伦药业 SKB410,石药集团也以总金额 6.925 亿美元将其在研 Nectin-4  ADC 授权给美国 Corbus 公司。百奥泰以及迈威生物也有相应布局。


全球进入临床阶段的 Nectin-4 ADC 项目

在肿瘤领域,除 ADC 外,科伦博泰还布局了处于上市申请阶段的 PD-L1 单抗泰特利单抗(A167),III 期临床阶段的西妥昔单抗生物类似药 A140,I/II 期临床阶段的 RET 抑制剂 A400(KL590586以及处于 I 期临床阶段的 PD-L1/CTLA4 双抗 SKB337、LAG3 单抗 A289 以及小分子 STING 激动剂 A296


PD-L1 单抗:泰特利单抗


PD-L1 单抗泰特利单抗(A167)于 2021 年 11 月首次申报上市,用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌(受理号:CXSS2101052),预计将于今年下半年或 2024 年上半年有条件获批上市有望成为将成为科伦博泰首个商业化产品及免疫治疗管线的主打产品。


泰特利单抗全球项目开发关键节点

当前,科伦博泰还在探索该产品与其自研 ADC 联合疗法的疗效,正在开展包括联合 SKB264(联合或不联合化疗)一线治疗 EGFR 野生型晚期 NSCLC 以及一线治疗晚期 TNBC 的两项 II 期临床试验。


 RET 抑制剂:A400(KL590586


A400 是一款具有新型专有分子结构的二代选择性 RET 抑制剂,以潜在解决 RET 抑制剂的耐药性问题,同时保持靶点选择性、疗效和安全性并能够降低生产成本和难度。


A400 对当前标准治疗后(含铂双药化疗为基础)的患者和未经治疗患者疗效明确,同时对使用过一代 RET 抑制剂后耐药的、脑转移患者都观察到一定的疗效。


在国内,科伦此前表示 CDE 已同意开展单臂注册研究作为上市申请研究。两个单臂,分别一线和二线 RET 融合 NSCLC。 2021 年 3 月,科伦向 Ellipses 授出在大中华区及部分亚洲国家之外的所有国家开发、制造及商业化 A400 的独家许可。目前正在美国、西班牙开展 I/II 期临床试验(登记号:NCT05443126)。


A400 医药交易截图

EGFR 单抗A140

A140 则是一款 EGFR 单抗西妥昔单抗生物类似药。目前,科伦正在开展 A140 治疗 RAS 野生型转移性结直肠癌的关键 III 期临床等效性试验(登记号:NCT04835142/CTR20202451),预期于今年下半年递交 NDA 申请。

NCT04835142 试验历史时光轴

非肿瘤领域:
主要产品下半年启动 III 期临床

除肿瘤领域外,科伦博泰针对免疫疾病等也有产品布局,其主要产品 JAK1/2 抑制剂 A223/KL130008 目前正处于 II 期临床阶段。有望成为中国首批用于治疗存在巨大患者群体的多种自身免疫性疾病(包括 RA 及 AA)的国产小分子 JAK1/2 抑制剂之一。

在 3 项已完成的试验和 2 项正在进行的试验中,A223 显示出良好的安全性。并在中重度类风湿性关节炎患者中展示出可观的抗风湿疗效。科伦预计将于今年下半年开始类风湿性关节炎的关键 III 期临床试验,此外,还计划于今年下半年完成斑秃 II 期临床试验的患者入组工作。

A223 II 期临床试验
除 A223 外,在非肿瘤管线中,科伦还在积极推进 KOR 抑制剂 A277(KL280006)、TSLP 单抗 SKB378 (HBM9378)以及 FXIa/FXI 抗体药 SKB336 这 3 款临床阶段产品的开发进度。

科伦博泰非肿瘤管线(临床阶段)

除积极推进产品进展外,科伦博泰也在为商业化做准备据 7 月 5 日投资者活动日信息,科伦博泰将建立自己商业化团队,从乳腺癌开始,HER2 和 TNBC,明年基本建成,预计 500 人规模。第二个肺癌预计 2025 年获批,差不多规模。加总 1000 人,覆盖国内最核心的三甲和肿瘤专科医院。

科伦博泰第一步的国际化包括国际商业化,是通过战略合作伙伴,早期产品海外主要是销售分成。科伦药业和默沙东是其前两大股东,科伦的中国医院覆盖非常广,医院准入方面也很强,两大股东可以为博泰提供全方位的支持,这是其所具有的独特资源和优势。

封面来源:站酷海洛 Plus
免责声明:本文仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。

编辑:Hebe
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