2023-08-12 09:00:47本文来源: Insight数据库
亚洲地区聚焦药物研发主题的高端战略峰会—第十二届亚洲医药研发领袖峰会（APRL）将于 2023 年 8 月 24 - 25 日在上海隆重召开。APRL2023 将「以患者为中心，创新赋能临床」作为主题，大会将汇聚 90+医药研发领袖、1000+行业同仁共聚上海，共商「让药物研发回归创新本源、推动以临床价值为导向的差异化创新、让创新真正赋能临床」之大计。
值本次亚洲医药研发领袖峰会即将举办之际，士研咨询联合丁香园 Insight 数据库与石药集团肿瘤领域首席医学官黄薇博士，围绕「全球同步研发趋势」、「多中心临床策略布局」等话题进行了深入对话和交流。
丁香园 Insight 数据库：本届「亚洲医药研发领袖峰会」的主题是「以患者为中心，创新赋能临床」，近年来国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）也连发多个文件，强化「以患者为中心」的药物研发理念。您认为「以患者为中心」能为新药研发企业乃至整个行业带来哪些价值？黄薇：对于以患者为中心，这是一个非常具有战略意义的导向，无论是对患者本身还是对企业和整个行业都很有益。直接回答您的问题，从企业角度来看，最直观的就是它可以在一定程度上避免内卷。比如 PD-1 这一波火热的开发，内卷得非常厉害，很多公司跟风而上，投入很多，但没有办法落实或者上市，最后夭折。如果一开始就真正从临床需求出发，以患者为中心作为导向，企业就会提早布局，一旦发现自己无法排到第一梯队，就可以进行差异化布局，这是对企业的好处。第二点，以患者为中心考虑布局高需求的用药领域，在注册时能够提升跟 CDE 沟通讨论的空间。以前大家都是一窝蜂地去做大瘤种，因为大瘤种更有商业价值，但如果真的是以患者为中心的话，有不少罕见病患者也存在高治疗需求，以罕见病及罕见瘤种角度去开发，企业也能得到一些政策支持，比如快速审评通道，或者是单臂注册上市。这对企业来说不仅可以实现差异化，还可以提高研发效率。另外我们经常提创新，不是只有 First in class 才叫创新，同样一个靶点，或者同样一个瘤种，在不同亚组、不同人群上去进行差异化研究，也是创新。这个人群怎么定义就看临床需求，以患者为中心，也能给企业创新一些启发。而对整个行业来说，「以患者为中心」很明显能让行业布局更合理，大家都进行差异化的开发，避免了一窝蜂地去内卷某一些大瘤种或者某个靶点，这是对行业最直接的帮助。
丁香园 Insight 数据库：目前，「全球同步研发」已逐渐成为中国创新药的新趋势，您是如何看待这一现象的？石药对此是如何考虑的？黄薇：全球同步研发，这是行业内的大趋势，它实际上是一个相互借力的过程，也可以惠及更多的患者更大的人群。全球同步开发，做的比较好的也不少，比如百济神州。之前我在百济工作了三年，百济在做 global study 的过程中，得到了 Celgene、Amgen 和 Novartis 的支持，相当于借助了外部的资源，把自己的国外团队建立起来，研发阶段的借力，使得几个 global study 都做得比较成功，最终也实现了国外的商业化，像百济的泽布替尼，它在国外商业化以后，卖的比在中国还好。所以说全球同步研发能够给企业带来更多的商业回报。对于石药，肯定是致力于全球同步开发，根据所处的阶段分步骤有序推进。我们已经有不少产品 license out 与外方同步开发，也有 license in 的产品惠及中国患者。另外，石药的特殊制剂是很强的，因为我们负责研发的李春雷博士，他的强项就是做特殊制剂以及递送系统。包括我们已经获批上市的新型制剂产品以及现在的 pipeline 中还有不少，这些特殊制剂在全球同步开发，对我们石药集团的发展会有很大的助益，也能为欧美患者提供低毒高效的更多治疗选择。国内新型制剂的注册路径相对受限制，一定要做优效，国外有 502 b(2) 通路，在做新型制剂的开发时可以少走一些弯路。在不同区域/人种产生的早期临床数据也可以用来支持 POC 和注册临床的设计，一定程度上缩短临床开发的时间，提高整体研发效率。
丁香园 Insight 数据库：您可否结合全球同步研发的实践案例，来分享国际多中心临床试验的策略布局？
黄薇：首先从策略上讲，第一个要考虑的，是需要在剂量爬坡阶段把剂量摸清楚，不能只在一个人群上去摸。不同人种之间有时候在耐受性上是有差异的，所以说一定要在剂量爬坡阶段就收集足够的数据，确定好 RP2D，否则在某一个人群上确定的 RP2D 将来推广到全球人群的三期上会存在一定的困难。当然不排除有产品没有这方面的差异，可以不作考虑，但多数还是会存在一些耐受性的差异，因此一开始在摸剂量的时候，就要把人群的差异点都考虑进去，这是第一个。第二个是首发适应症的选择和布局，要根据不同国家和区域的实际临床需求，选择相同首发适应症同步开发，或者选择不同适应症差异化开发，比如食管癌这个适应症，亚洲人群和高加索人群就存在明显的发病率差异，国内 90% 以上都是食管鳞癌，所以在国内开发就可以考虑首选以食管鳞癌为主的首发适应症。而高加索人群的食管癌发病率很低，尤其鳞癌可以走孤儿药的路线。这是第二个方面。第三个是准备进三期的时候需要注意的是在试验设计的时候，全球布局策略及试验设计方案都需要考虑清楚。比如某个瘤种在某个国家或某个区域，它的 clinical practice 跟其他国家不一样，这个区域的加入是受限的，只能选择临床实践基本上相似的几大区域一起做全球多中心的设计。实验组和对照组的设置，尤其是对照组的选择。全球多中心的试验，需要考虑每个国家的 clinical practice 有什么区别，比如百济神州的 RATIONALE 306 试验（替雷利珠单抗，联合化疗用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌），在欧美用的化疗方案和在中国用的化疗方案是有一定区别，当时这个试验设计就设置为，对照组用的是研究者的选择（可以有多种化疗方案供他选择），这样的话有利于全球的入组，包括将来上市以后在全球的推广。当然这样的设置在试验设计过程当中就增加了一些不可控的风险因素，针对这方面，要综合考虑，包括区域、使用的对照组或者是既往治疗情况，都要考虑到分层因素当中。以上就是基于国际多中心临床试验的策略布局考量的几个方面。
丁香园 Insight 数据库：根据您对行业的理解和洞察，您认为未来癌症创新药物研发的重点方向是什么？请您列举您认为最有价值的 3-5 个方向。
黄薇：对于将来肿瘤研发的重点方向，首先还是那句话，以患者为中心，临床高需求的方向肯定是必须要考虑的，这是第一点。从这个角度，CAR-T 很热门也非常有开发潜力，但是开发不能很盲目，不能为了开发 CAR-T 而开发 CAR-T。比如说以 BCMA 为靶点的 CAR-T 治疗多发性骨髓瘤，现在已经好几款产品上市了，还有的双抗，还有包括已有的药物治疗，疗效都已经很好，这种情况下还要致力于单纯 BCMA CAR-T 的注册上市的开发，确实是不符合临床需求的。实际上目前的现有技术 CAR-T 治疗技术也不能真正达到临床上的治愈，但治疗费用非常的高。应当致力于真正意义上的新技术的探索和开发，让 CGT 在肿瘤治疗上更上一个台阶，比如临床治愈；或者在非肿瘤的慢病中做出卓越贡献，比如自身免疫系统疾病。第二个需要重点关注的是提高研发效率。所谓效率就是不仅考虑速度还要考虑质量。速度毋庸置疑是「快速推进」。质量就很关键，不光是单个试验的质量要经得起核查、可溯源、可复制、可推广，抽样于人群回归于改变人群的治疗选择；更重要的是策略的正确、布局的科学和差异化、试验设计的科学性、试验运行中的医学监察的及时和准确。因为中国最近十年处于一个快速发展的阶段，整个行业内都比较浮躁。研发效率的提高，需要医学功底很强的人来把关策略和试验设计。而且即使是由很资深的医学去把关，一个产品从临床前到真正注册获批都只有六千多分之一的成功率，这还是 2020 年我给他们讲课时候的数据。现在中国处于高速成长期，有很多经验相对欠缺的人在做策略或做试验设计，这又降低了成功率，所以导致现在很多产品夭折，很多试验做不出阳性的结果。有时候不是产品不够好，而是策略不对、质量不好。在没有质量的前提下谈速度，那就是「推得越快死得越快」。所以做医学的人一定要沉淀下来，深耕技术，深入学习，才能从根本上提高研发的效率。第三个重点需要关注的是降低研发成本。比如从整个行业的角度，如何把全球或者全国比较多的患者数据集中起来做数字化共享，并通过大数据的技术精准地分析人群的情况指导临床策略布局和试验设计以及患者招募。从药企的角度，如何差异化布局开发、如何提高运营团队的工作效率、如何选择匹配患者量高推进速度快的参与中心、如何选择高质量低价格的供应商、如何高效使用各种先进的数据监察分析工具等等，都是降低研发成本的重要环节。石药集团一直都是以「降本增效」为原则。可以很负责任的说石药的研发成本是我待过的这几家公司中最低的，而且还低不少。除此之外，在整个研发过程中，如何远程监察增加精准度，降低人力成本，这些都是可以关注的点。以上就是我认为行业未来癌症创新药物研发的三个重点方向，以患者为中心，提高研发效率，降低研发成本。
丁香园 Insight 数据库：据 Insight 数据库后台显示，目前石药绝大多数是一些肿瘤的管线，在创新抗肿瘤药物研发上，石药集团的整体策略和管线布局是怎样的？
黄薇：我们强调的是全生命周期管理，看市场近期、远期的需求分别是什么，临床需求是什么，综合这些因素，同时平衡投入与产出，从而进行合理的布局。从管线上看，我们关注两点，第一点是小适应症快速上市。因为小适应症投入不会太大，验证这个产品的成药性相对来说更为容易，能够有快速上市的通道。第二点是同步布局大适应症。因为大适应症，比如说乳腺癌、肺癌这样的大适应症，它的研发周期是非常长的，这就意味着短期内不会有市场回报，导致没有资金对研发进行循环投入。所以一定要兼顾小适应症，快速上市，同时布局大适应症，这样能够确保每年都有新产品、新适应症推进上市、迭代开发。另外在管线布局上，我们的管线非常丰富，涵盖的很多热门的新型靶点，在我们的官网上都可以查到，主要是我们的八大技术平台的产物。其中我们的核酸平台在国内外处于领先水平，这次的我们的新冠 mRNA 疫苗是国内第一家获批 EUA 的，这就展现了我们的平台实力，在管线中也布局了不少 RNA 的产品开发。我们李春雷博士给我们大家的研发的理念是「FIRST——专注 创新 责任 高效 合作」 。其中第一点就是 F：Focus 专注--专业聚焦 精准优化。对市场和临床需求精准分析，优化产品管线，有所为有所不为，合理配置资源在研发优势领域，重点突破。I：Innovation 创新--打破常规 勇于创新。R：Responsibility、 S：Speed、 T：Teamwork。从指导我们的这个研发理念就不难看出我们整体策略和管线布局。黄薇博士一直强调「以患者为中心」的药品开发策略，将会给患者、药企、行业等多方的帮助，同时需要增加国际间的协同及合作，用长远眼光去布局管线，做到大、小适应症并行，这样才有更多成功的可能。
黄薇博士即将出席 2023 年 8 月 24 - 25 日在上海举办的 APRL 2023（第十二届）亚洲医药研发领袖峰会。报名 APRL（第十二届）亚洲医药研发领袖峰会请打开左下角阅读原文。
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