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信达 PD-1/IL-2 双特异性抗体融合蛋白部分临床前结果公布

2023-08-08 22:32:52本文来源: Insight数据库

8 月 8 日,信达生物宣布,其抗 PD-1/IL-2 双特异性抗体融合蛋白(研发代号:IBI363)的部分早期临床前核心机制研究结果发表在 Nature Cancer 期刊上。

文章标题为「IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25+CD8+ T cells」。


白细胞介素 2(Interleukin-2,IL-2)是第一个被发现和鉴定在 T 细胞发育和扩增中起重要作用的细胞因子,早在 20 世纪 90 年代,阿地白介素(IL-2)即被美国 FDA 批准用于转移性肾细胞癌和转移性黑色素瘤的治疗,然而由于其选择性差、治疗窗窄、副反应大,未能广泛应用于临床。

IL-2 作为一个双功能的细胞因子,既可以通过 IL-2 受体 αβγ 三聚体诱导激活 CD4+调节性 T 细胞(Regulatory T cell, Treg),维持机体免疫抑制,又可以通过 IL-2 受体 βγ 二聚体刺激 CD8+T 细胞和自然杀伤细胞,维持机体抗肿瘤作用。

绝大多数开发者采取去除 IL-2 与 IL-2 受体 α 的结合的策略,来减少 IL-2 突变对 Treg 细胞刺激,从而降低免疫抑制并最大化 IL-2 的抗肿瘤效果。然而这些 IL-2 的突变体(「not-α」IL-2)在临床上表现却不尽人意。

该文针对以上现象,采取头对头对比实验,看到以下现象:

  • 与「not-α」IL-2 突变体相比较,保留 IL-2 受体 α (CD25) 结合活性的 α-biased IL-2 突变体在 MC38、CT26、EMT6 等小鼠模型中,展现出更优秀的抗肿瘤活性,且毒性更低;

  • 在肿瘤内,α-biased IL-2 突变体可以更有效的激活肿瘤特异性 T 细胞(tumor-specific T cells,TSTs),同 Treg 类似,这一群 TSTs 同样高表达 CD25,从而可以更好的接收到 α-biased IL-2 的信号。与之相对,「not-α」IL-2 更倾向于扩增 CD25-的旁观 T 细胞(bystander T cells),因此带来的抗肿瘤作用有限。同时在外周,「not-α」IL-2 能够显著的扩增外周 T 细胞,而 α-biased IL-2 突变体则更偏向于扩增外周 Treg 细胞,从而减少 IL-2 带来的毒性作用。

  • CD25 与 PD-1 共表达于肿瘤内的 CD8 的一个亚群上(PD-1+CD25+CD8+),与 PD-1 单阳性和双阴性细胞双比较, PD-1+CD25+CD8+ T 细胞展现出更强的 IL-2, IFN-γ, TNF-α 以及 GZMB 等细胞因子分泌。CD25 阻断性抗体或者 IL-2 抗体可以显著抑制这一亚群细胞的增殖,从而削弱 PD-1 抗体的抗肿瘤活性。

IBI363 是由信达生物自主研发的潜在同类首创(First-in-Class)新药,有效成分为 PD-1/IL-2 双特异性抗体融合蛋白。

基于上述研究成果,IL-2 臂采用 α-biased 设计,在提高疗效的同时降低 IL-2 相关毒性,而 PD-1 结合臂可以实现对 PD-1 的阻断和 IL-2 的选择性递送。因此,IBI363 具有同时阻断 PD-1/PD-L1 通路和激活 IL-2 通路两项功能,可以更精确和有效地实现对肿瘤特异性 T 细胞的靶向和激活。

来自:信达官网资料
IBI363 不仅在多种 荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性,在 PD-1 耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。同时,在临床前模型中,IBI363 安全性特征良好,整体安全性可控。

目前 IBI363 在中国和澳大利亚进行临床 I 期研究,以评估 IBI363 在晚期实体瘤或淋巴瘤受试者中安全性、耐受性和初步有效性。

IBI363 临床试验
来自:Insight 数据库网页版

封面来源:企业 Logo
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编辑:Hebe
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