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竞逐高潜力赛道！这两家企业，啃上 CNS 这块「硬骨头」
这意味着，继抗抑郁药领域获批托鲁地文拉法辛后，绿叶制药又将在中枢神经系统（CNS）药物领域拿下一款重磅产品。
然而，除了帕金森病和抑郁症以外，还有许多 CNS 细分领域仍存在大量未被满足的临床需求。
例如，神经分裂症、阿尔茨海默病等被认为是难以治愈的「硬骨头」，其未满足的临床需求很大程度上源于这些疾病的复杂性。其中，阿尔茨海默病被称为「药物开发的坟墓」，在 2004 年至 2021 年间有近 100 种化合物在 Ⅱ 期或 Ⅲ 期研究中遭遇失败。
尽管开发 CNS 药物具有较大的难度和风险，但由于市场进入壁垒高，且空间潜力巨大，仍吸引着许多药企抢滩布局。
微球、iPSC…帕金森治疗新突破
以帕金森病为例。
帕金森病（PD）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，其临床表现包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。常染色体突变是帕金森病的一大病因，10% 的患者存在帕金森病家族史。
据统计，全球有上千万名帕金森病患者在这种顽疾中挣扎。我国的帕金森患者人数亦在持续增长，预计将从 2005 年的 199 万人上升到 2030 年的近 500 万人，几乎占到全球帕金森病患者人数的一半。
帕金森病类似于糖尿病，也是一种终生难治的疾病，需要患者长期服药治疗。早期诊断和用药治疗可以改善症状、延缓疾病进展。
左旋多巴是早期帕金森患者的标准药物治疗。但是，对于长期使用左旋多巴治疗的中晚期帕金森病患者，可能会出现症状波动和异动症等现象。
尽管此前国际药厂研发了贴剂、通过胃管连续给药或手术治疗等，但仍存在一些问题，例如损伤性、依从性差等。
截至目前，全球已有超过 40 种抗 PD 药物上市，其中以 DR 激动剂 Neupro、MAO-B 抑制剂 Azilect 和多巴胺替代药 Duodopa 最为畅销。绿叶制药自研的罗替高汀缓释微球（LY03003），便是在 DR 激动剂的基础上进行了剂型创新。
作为全球首个产生持续性多巴胺能刺激的周制剂，罗替高汀缓释微球每周给药一次，患者用药后可持续释放药物一周至数月，依从性大大提高，且兼具疗效和安全性。
绿叶制药还寻求「出海」，在美国和日本同步开发 LY03003。同时，研发每月给药一次的罗替高汀微球制剂（LY03009），以进一步创新剂型。
除此以外，帕金森病的治疗手段还延伸至诱导多能干细胞（iPSC）领域。
8 月 2 日，国家药监局批准了睿健医药帕金森新药 NouvNeu001 的临床试验申请。这也是全球首个进入 IND 阶段的帕金森领域化学诱导 iPSC 药物。
与左旋多巴和 DBS 物理治疗相比，NouvNeu001 的机制是通过化合物调节实现高纯度神经元亚型分化，与体内原有神经元连接并增强细胞分泌功能，以达到综合性的治疗效果，不仅副作用更小，而且可以解决患者脑部功能神经元的缺失问题。
同类产品中进展最快的是 BlueRock Therapeutics 的 BRT-DA01，已进入临床 Ⅰ 期，作用机制是将 iPSC 诱导为多巴胺能神经元重建神经网络，实现恢复运动功能、提高生活质量。
另外，国内还有一些新兴药企将目光投向帕金森病的 iPSC 研究管线，包括士泽生物、艾凯生物和跃赛生物等。
竞逐精神分裂症市场相较于帕金森病，精神分裂症更具危害性，患者群体也更为广泛。
作为一种严重的精神障碍类疾病，精神分裂症的病因尚未明确，具有慢性致残性特征，尤其在青壮年人群中发病率较高，往往导致精神病患者精神上丧失能力，无法从事正常劳动。
目前，全球约有 2400 万人患有精神分裂症。据 Frost&Sullivan 数据显示，中国精神分裂症患者数量由 2016 年的 662 万人增加至 2020 年的 678 万人，并预期 2030 年患者人数将达到 698 万人。
不过，庞大的患者需求也带来了可观的市场空间。中国精神分裂药物市场规模从 2016 年的 64.1 亿元增至 2020 年的 72.7 亿元，CAGR 达 3.9%，并预计 2030 年增长至 159 亿元。
精神分裂症的主要症状，包括阳性症状、阴性症状和认知障碍三种。目前，市场上针对阳性症状的药物相对较多，效果也较为显著，然而，针对影响超过 50% 精神分裂患者的阴性症状和认知障碍的药物却十分稀缺。
抗精神病药物（APs）作为精神分裂症治疗的首选方案，已历经三代演进。第二代抗精神病药被广泛应用于临床，其作用机制是对多巴胺（AD）和 5-HT（5-羟色胺）双重阻断，尤其对多巴胺的阻断更为特异性，从而有效降低锥体外系不良反应的发生率，主要药物包括奥氮平和利培酮等，但主要针对阳性症状，对改善阴性症状和认知障碍疗效有限。
此外，由于短效口服制剂存在依从性低、疗效欠佳等缺陷，药企转向研发长效针剂。
目前，在国内已获批上市的二代药物中，长效剂产品包括注射用利培酮微球（每两周注射一次）和棕榈酸帕利哌酮注射液（每月注射一次）。其中，绿叶制药自研的注射用利培酮微球（LY03004，Rykindo，瑞欣妥），已分别于 2021 年 1 月、2023 年 1 月获 NMPA、FDA 批准上市，使用周期为两周注射一次。
绿叶制药研发的另一款长效针剂——棕榈酸帕利哌酮注射液（LY03010）是一种缓释混悬注射液，使用周期更长，每月给药一次，而且上市申请已获得 NMPA 受理，还计划向美国 FDA 提交 NDA。
除此以外，还有更长效的制剂。强生旗下杨森制药开发的棕榈酸帕利哌酮于 2021 年 9 月获 FDA 批准上市，是首个并且是唯一一个每年仅注射两次的精神分裂症药物。
从市场前景看，据 IQVIA 数据显示，2021 年抗精神病药长效针剂在全球和美国的销售额分别达到约 71 亿美元和约 44 亿美元，我国抗精神病药销售额也达到 61.6 亿元。
在创新药布局方面，再鼎医药引进了 Karuna Therapeutics 研发的 KarXT。
KarXT 是一种口服的 M1/M4 首选毒蕈碱激动剂，也是并具双重机制的新式药物，由 xanomeline 和 trospium chloride 两种有效成分构成，不像以往的抗精神分裂症药物多针对多巴胺能和血清素能通路。如果顺利获批，KarXT 将成为 50 年来首个治疗精神分裂症的新种类药物。
2023 年 3 月，Karuna Therapeutics 宣布 KarXT 用于治疗成人精神分裂症的Ⅲ期 EMERENT-3 研究达到了主要终点，并计划于 2023 年中期向 FDA 提交上市申请，预期 2024 年商业化上市。
另外，KarXT 的 EMERGENT-2（NCT04659161）III 期临床试验也达到了主要和次要终点，不仅临床数据优异，可显著减少精神分裂症患者的阳性和阴性症状，且总体耐受性良好。目前，再鼎医药正着手在中国启动一项针对精神分裂症患者治疗的桥接研究。
结语
一直以来，中枢神经系统领域都是医药研发的难题，由于相关疾病的机制尚未完全明确，导致许多药企都摔了跟头。
然而，随着科技的进步和对神经科学研究的深入了解，一些药企逐渐找到了新的研发方向和机会，并取得了一定进展，期待未来能有更有效的的治疗方案问世。
参考资料：
1. 绿叶制药公告、财报
2.《诱导多能干细胞（iPSC）产业现状与未来发展蓝皮书》，沙利文
3.《京新药业-002020-首次覆盖报告：精神神经领域龙头，创新转型曙光初现》，国泰君安
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