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一线治疗 EGFR Exon20 插入突变 NSCLC，再鼎合作伙伴启动 CLN-081 III 期临床

2023-08-04 20:53:23本文来源: Insight数据库

8 月 3 日，再鼎医药合作伙伴 Taiho Pharmaceuticals 在 ClinicalTrials.gov 上登记启动了一项 Zipalertinib 联合化疗一线治疗 EGFR 20 号外显子插入突变非鳞 NSCLC 的 III 期 REZILIENT3 临床试验（登记号：NCT05973773）。

来自：ClinicalTrials.gov

REZILIENT3 试验信息

来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）

Zipalertinib（TAS6417/CLN-081）是一款口服、不可逆表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，可选择性地靶向作用于 EGFR 外显子 20 插入突变，同时避过野生型 EGFR 细胞。

此前发布的 I/II 期试验（登记号：NCT04036682）结果表明，Zipalertinib 在带有 EGFR 外显子 20 插入的复发或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中展示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。在 73 名参与剂量递增部分研究的患者中，所有剂量水平的客观缓解率（ORR）达到了 38.4%。

NCT04036682 试验结果

2020 年 12 月，再鼎医药以 2000 万美元的首付款+最高 2.11 亿美元的开发、注册和基于销售的里程碑付款，引进 Zipalertinib 在大中华区的独家开发、生产以及商业化权益。在国内，据 Insight 数据库显示，正在开展一项针对 EGFR 20 号外显子插入突变 NSCLC I/II 期临床试验（登记号：CTR20211716）。

Zipalertinib 医药交易

EGFR 外显子 20 插入突变

国内 10+ 款小分子新药进入临床

从突变类型来看，当前也有众多企业在围攻 EGFR 外显子 20 插入突变。

根据 NIH 数据，在 EGFR 各突变类型中，L858R 及 19Del 合计占比超过 80%，该类常见突变对一至三代 EGFR-TKI 敏感；占比高达 50% 的 T790M 突变则是三代 EGFR-TKI 的主战场。20 号外显子插入突变是仅次于这两类突变之后的第三大突变类型，然而，该突变对现有一至三代 EGFR-TKI 及免疫疗法均不敏感，因而临床上仍亟待相应疗法的开发。

EGFR 各突变类型出现比例

来自：NIH，头豹研究院整理

目前全球范围内已有两款新药获批用于 EGFR 外显子 20 插入突变，这两款新药均获批于 2021 年度。首款是强生制药的 EGFR/c-Met 双特异性抗体 Amivantamab，2021 年 5 月基于 Ib 期临床数据获 FDA 加速批准；随后于 9 月，武田制药的 EGFR-Ex20Ins 小分子 TKI Mobocertinib 基于 I/II 期临床数据同样获得了 FDA 的加速批准。

前者在国内处于 III 期临床阶段，后者则刚于今年 1 月在国内获批上市。

而例如伏美替尼在内的三代 EGFR-TKI 针对 EGFR 20 号外显子插入突变 NSCLC 的治疗目前主要通过高剂量给药的形式实现。

据 Insight 数据库显示，除 Mobocertinib、伏美替尼外，在国内另有 12 款 EGFR-Ex20Ins 突变小分子靶向药进入临床阶段。其中，迪哲医药的舒沃替尼（DZD9008）进展最快，已处于上市申请阶段。

舒沃替尼是专门针对 EGFR 20 号外显子插入突变进行差异化开发，同时也可抑制 EGFR-T790M 突变。

而必贝特医药的 BEBT-109 则是一款活性极高的泛突变型 EGFR 抑制剂，可有效抑制 TKI 敏感突变（Del19，L858R）和 TKI 耐药突变（T790M）以及 TKI 不敏感突变（Exo 20Ins，G719X）EGFR。

EGFR-Ex20Ins 靶点竞争详情（部分）