近日，百济神州在投资者研发日发布会上作出披露，此前从映恩生物引进的 ADC 药物靶点为 B7-H4，适应症为乳腺部实体肿瘤，差异化策略可见一斑。上述这项 BD 交易的总金额超 13 亿美元，足见百济神州布局 ADC 管线的决心。但新药研发的成功，绝不仅仅依靠有决心，或者高举高打、大肆「烧钱」，就能一蹴而就。毕竟，B7-H3 ADC 和 B7-H4 ADC 药物的成药性尚待验证。实际上，在百济神州下场抢食之前，翰森制药和百奥泰已经抢先一步，以求在 ADC 新兴靶点领域「落地生根、开花结果」。新兴靶点 B7-H3 和 B7-H4，
缘何成 ADC 赛道突围关键？
ADC 领域，已是名副其实的高度「内卷」赛道。据 Insight 数据库显示，全球当前已有 351 款 ADC 新药在研。从靶点分布来看，以 HER2 靶点最为集中，其次为 TROP2、EGFR、CLDN18.2 靶点等。全球临床阶段 ADC 新药靶点布局（TOP 20）
来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）
这主要是由于 HER2 广泛表达于多种实体肿瘤，且针对该靶点研发的各种药物成药性已得到市场验证，并诞生了许多「重磅炸弹」级别的 HER2 靶向药物，才使得 HER2 ADC 赛道上演激烈的同质化竞争。尤其是重磅炸弹药物 Enhertu（DS-8201）的横空出世，给国产 HER2 ADC 带来了巨大压力。面对 DS-8201 的强势冲击，各家药企也作出了不同回应。例如，Kadcyla 采取降价策略；荣昌生物维迪西妥单抗拓展多项差异化、非热门的适应症；恒瑞医药 SHR-A1811 在结构设计上进行优化；百济神州选择引进过硬药物，提升 ADC 管线实力。HER2 ADC 竞争愈演愈烈，比拼的不光是速度，还有疗效、创新性和差异化等。当然，若想在 ADC 赛道「抢食」分一杯羹，布局新兴靶点也是取胜的关键。例如，ADC 的新兴靶点 B7-H3 和 B7-H4。与 PD-L1（B7-H1）一样，B7-H3 和 B7-H4 也是 B7 家族重要的免疫调节蛋白，广泛表达于多种人类恶性肿瘤中，除了乳腺癌、肝癌和肺癌等拥有巨大市场潜力的疾病以外，还包括子宫内膜癌、胆管癌、结肠癌和卵巢癌等，已成为新兴的免疫治疗靶点。目前，大多数靶向治疗将 B7-H3 视为肿瘤中 T 细胞介导免疫应答的负调节因子，特异性阻断 B7-H3 可提供类似于抗 CTLA-4 单克隆抗体治疗的新靶向治疗。数据来源：SITC 2018、广发证券发展研究中心
国内外药企嗅到了市场的商机，纷纷下场布局 B7-H3 和 B7-H4 靶点，涉及单抗、双抗、CAR-T 疗法、融合蛋白和 ADC 等不同的产品类型，但至今为止 FDA 还未批准任何一款靶向 B7-H3 和 B7-H4 的治疗药物。这也意味着，开辟 ADC 新兴靶点赛道这条路并不好走。市场需要先行者，翰森制药、百奥泰和百济神州准备撕开 ADC 新兴靶点 B7-H3 和 B7-H4 的一道口子。已经先行布局的翰森制药，B7-H3 ADC 药物 HS-20093 和 B7-H4 ADC 药物 HS-20089 分别处于临床 Ⅱ 期、I 期阶段；百奥泰的 B7-H3 ADC 药物 BAT8009 已处于临床 I 期阶段。另外，百济神州也开始在 ADC 领域发力，除拥有一款 B7-H3 ADC 外，还从 ADC 领域的「黑马」映恩生物引进了临床前的 B7-H4 ADC 药物。从市场竞争格局来看，据 Insight 数据库显示，目前全球进入临床阶段的 B7-H3 新药有 38 款。其中，ADC 有 9 款，布局企业除翰森制药、百奥泰以外，另有第一三共、MacroGenics、艾伯维、宜联生物等。
来自：Insight 数据库网页版（下同）另外，全球在研的 B7-H4 药物相对 B7-H3 药物较少，但据 Insight 数据库显示也有 11 款新药进入临床阶段，涉及单抗、双抗、融合蛋白和 ADC 等。其中 ADC 有 4 款，除翰森制药 HS-20089 外，还有阿斯利康 AZD8205、Seagen SGN-B7 H4V 以及 Mersana XMT-1660。具体来看，翰森制药在今年举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）上首次公布了 B7-H3 ADC 药物 HS-20093 的临床数据。在结构设计上，HS-20093 是通过可被蛋白酶剪切的连接子，将 IgG1 亚型全人源抗 B7-H3 单克隆抗体与小分子毒素拓扑异构酶 I 抑制剂连接，发挥抗肿瘤杀伤作用。根据 HS-20093 的一项多中心、开放标签 I 期首次人体临床试验 ARTEMIS-001（登记号：NCT05276609）显示，截至 2023 年 3 月 10 日，剂量递增阶段共入组 53 例受试者（未筛选靶点，回顾性检测 B7-H3 蛋白表达），包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、骨及软组织肉瘤、食管癌、黑色素瘤和乳腺癌。根据研究者按照 RECIST 1.1 标准评估的结果，客观缓解率（ORR）为 30%，疾病控制率为 86%，中位无进展生存期（mPFS）为 5.4 个月。在小细胞肺癌受试者中，ORR 为 63.6%，所有肿瘤缓解均在首次有效性评估时发生，mPFS 为 4.7 个月，3 个月 PFS 率达 72.7%。HS-20093 在既往伊立替康治疗失败的小细胞肺癌受试者中仍然显示出抗肿瘤疗效。另外，根据 Ia 期临床数据显示，HS-20093 的安全性可控，MTD 为 12.0 mg/kg，并且在多种现有标准治疗失败或不耐受标准治疗的晚期实体瘤受试者中显示出优异的抗肿瘤疗效，特别是在小细胞肺癌中疗效更优。
曾经在 ADC 领域吃过大亏的百奥泰，仍未放弃 ADC 药物的研发，在终止上一代 ADC 技术后，又以新一代 ADC 技术平台、新的靶点、新的结构设计重头再来。据介绍，百奥泰的 B7-H3 ADC 药物 BAT8009，是由重组人源化抗 B7 H3 抗体与毒性小分子拓扑异构酶 I 抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成，具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，在 ADC 杀伤癌细胞后能释放并杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应，有效克服肿瘤细胞的异质性。同时，BAT8009 具有很好的稳定性和安全性，血浆中释放的毒素小分子极低，降低了脱靶毒性的风险，且体内外药理研究中都表现出高效的抗肿瘤活性，是一款潜在的靶向 B7-H3 的 best-in-class ADC 药物。另外，根据百济神州公布的 ADC 早期数据显示，B7-H3 ADC DAR 值为 8，毒素为拓扑异构酶抑制剂，采用亲水性 linker，偶联方式更为稳定。尾 声
除了翰森制药、百奥泰和百济神州以外，海外药企在这两年也陆续公布了其研发的 B7-H3 ADC 或 B7-H4 ADC 临床数据，总体表现还算不错，没有出现「暴雷」的情况。这在一定程度上验证了 B7-H3 和 B7-H4 靶点的成药性，药企也有进一步研发的积极性。总体来看，目前全球 B7-H3 ADC 和 B7-H4 ADC 管线仍处于临床早期阶段，临床试验阶段的进展仍有待提速，而且后期数据的读出愈发关键。ADC 是一个充满变数的新兴领域，谁能抓住机遇脱颖而出，还有待时间检验。但能明确的是，持续创新和差异化仍是核心关键。2.《翰森制药-3692.HK-五大领域深入布局，创新赋能开启新程》，广发证券免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
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