DIA 2023 l 对话亿一生物刘巨洪博士 ：在关键时刻做该做的事，不要被「大而全」绑住脚步

中国和美国的 IND 申请资料通常包括 CMC（Chemical，Manufacturing  and Control）资料、药理、药代、安全性评估等非临床性资料以及临床资料。在药物的研发开始直到药物最终上市和上市之后，药物的 CMC 信息始终伴随着对药物的了解和工艺的进化持续更新。因而在药物申报的文件中，CMC 的部分会常常被冠名「活着的文件」。2017 年 6 月 19 日，中国以第八个监管机构成员国（Regulatory Member）的身份加入了 ICH，创新药物研发要求逐步与国际接轨。尤其对于 IND 申请中 CMC 部分，中国 NMPA 和美国 FDA 有着大致相同的审核方向，也有一些不同的审核要求，这也是国内药企不得不面临的挑战。2023 年 6 月 16-19 日，2023 中国国际药物信息大会/2023DIA 中国年会暨展览会在苏州隆重举办。在此次 DIA 会议上，丁香园 Insight 数据库受 DIA 主办方邀请，采访了亿一生物医药公司首席顾问刘巨洪博士，作为前 FDA 生物药 CMC 审评主任，刘博士从 FDA 审批角度，解读了 CMC 的一些侧重点和变更的关注点。

DIA—连接中国与国际医药的桥梁

1、丁香园 Insight: 作为一个全球化的跨学科国际性学术组织，DIA 以其特有的「中立性」「国际化」优势被熟知，这是您第一次参加国内的 DIA 年会，能否聊聊您对这一平台的评价和展望。

刘巨洪：第一点，DIA 最大的好处在于通过它的国内和国际分支的互动，这一整套概念能够将中国和全球贯穿得很好，其他会议难得有这种国内外直接的联系。第二点，中国现在前期临床做的不错，尤其在生物药方面。从我做顾问这么多年的经验来看，生物药 IND 的申报绝大部分都获得了 FDA 的认可 (Safe to Proceed, STP)。国内公司的前期 IND（I，II 期）做的很好，但是到了后期（III 期）就开始出现问题，企业不了解每个时间节点需要做的事情， 结果做了很多不需要甚至不该做的，有些非做不可的反而没做。所以 DIA 作为一个桥梁，通过对国际法规的介绍，能够提高中国的生物药，化学药开发的效率，并能更好地通往国际。

2、丁香园 Insight：为了使 CMC 研究工作能支持药物研发的顺利推进，但又不至于花费过多的时间和资金，不同的研发阶段，CMC 研究的侧重点应有所不同。请问，您认为在临床前、验证性临床研究、关键临床研究、上市申请、上市后等不同的研发阶段，CMC 研究的侧重点应该分别是怎样的？请您概括介绍。

刘巨洪：实际上新药花费多少钱并不是关键，效率或开发速度是最关键的。举个例子，某一新药上市预估价 6000 多美元一支，它会在 I 期时早早去考虑到底花费 500 美元/600 美元生产一支，还是考虑怎么做能让产品提前一年上市？这个时候时间和效率更重要，怎么把一期到三期这个过程衔接在一起，尽快做完临床是关键。CMC 不能为追求大而全拖住临床的后腿，但是一旦看到了有突破性疗法的可能性，CMC 就要迎头赶上。

一旦进入到关键性临床的阶段，CMC 要考虑得非常全面，这个阶段考虑的不再是怎么生产这个药，而是如何实现利益最大化。所以后期临床里 CMC 要求就很多了，实际上 FDA 的前期临床对 CMC 要求不是很严格，很多东西可做可不做，并不一定要大而全，它是特性化的，没有一个固定的方案，理解的人就能早早地把它规划得很好。

刘巨洪：无论是 FDA 还是 CDE，从总的要求上来说，对 CMC 的要求没有太大区别，就是要有完整的质量控制体系，保证对生产的控制和对质量的控制，这样能保证上市以后的产品生产十年二十年都是一样的。那么主要区别在哪？现在国内不是特别清楚，什么时候该做什么、必须做什么，什么时候哪些事可做可不做、哪些事一定不能做。所以咱们是前期投入比较多，临床前期花了很多成本和时间。一开始做得很全，会导致研发的比较慢。时间就是金钱，特别是肿瘤药，现在只有为数不多的品种和靶点，都在拼时间。前面如果做了一些 FDA、CDE 不需要的事，拖了很久就很吃亏。所以需要知道什么时候做什么，该做的东西一定要做好，暂时不需要做的可以缓缓，以后需要时再做，这样一定会加快我们研发的速度。实际上我们现在生产开发、检测技术还是很靠前用的也很好，但是用的太早反而把自己挡住了。所以在关键的时候使用关键的技术去做关键的活，是快速推进产品最关键的一点。

刘巨洪：我在 FDA 的后几年，一直负责后面三期，见过很多一到三期的变更甚至批准以后的变更，这些本身没有区别，最主要在于有没有相关的数据支持。一到三期之间变更，都是有临床数据的，一旦三期做完了，甚至上市以后再变更，就没有临床数据。所有公司都不想再去做个临床，所以这个时候做 CMC 变更的目的，就是不要再做临床，更多的考虑药学可比性的数据，此时数据的深度和广度跟一期二期完全不一样了。举个例子，临床前到一期做个变更，一个可比性研究大概也就是二三十页；一个上市以后的变更，属于巨大的变更，其可比性研究大概要几百页甚至上千页，所以这个深度和广度不是一点点区别，是几倍甚至十几倍的区别。因为三期完成前的产品好不好、有没有安全性隐患会有临床数据支持，但是三期以后没有临床数据了，所以一定要告诉监管机构这个产品和以前临床产品是否一样，如果不一样需要说清楚，虽然不一样，但是对安全性和有效性没有影响；但如果药学确实不一样，可能只能重新做临床或者重新做变更了。

结语

刘巨洪在采访中不止一次表示，创新药的 CMC 研究应与药物所处研发阶段相适应，跨越研发阶段过早完成过多的药学研究工作可能会延缓研发进程，造成研发资源的浪费。在不同的研发阶段，如何把握 CMC 研究的侧重点，快速推进项目，避免投入过多的学习成本，是企业需要思考的问题。

 

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