自 DS-8201 的成功将药企目光重新转向 ADC 之后，第一三共今年上半年又接连传来更多好消息，包括其在研 HER3 ADC 新临床数据的公布，以及 TROP2 ADC Ib 期研究 TROPION-Lung02 的更新结果等。
以下，Insight 将对第一三共核心管线进行梳理。
「主打」ADC：
7 款新药临床在研
总体来看，第一三共主要产品管线呈现「3 ADCs + Alpha」模式，除 3 款核心 ADC 外，另外主要覆盖肿瘤学、特色专科药物以及疫苗等领域。
第一三共 3ADCs 管线
来自：第一三共官网资料（下文如无特殊标注，为同一来源）
第一三共 Alpha 管线
从成分类别来看，作为 ADC 明星企业，ADC 无疑是第一三共的核心布局，也是其肿瘤领域的支柱。
基于独有的 DXd ADC 技术，第一三共目前共有 6 款 ADC 新药临床在研：DXd ADC（DS-8201/Enhertu）、Dato-DXd（DS-1062）、HER3-DXd（U3-1402/Patritumab deruxtecan）、DS-7300、DS-6000 以及 DS-3939，分别靶向 HER2、Trop2、HER3、B7-H3、CDH6 以及 MUC1。
其中 DXd ADC、Dato-DXd 正在由第一三共与阿斯利康共同开发并在全球范围内商业化。而对于 DS-7300 与 DS-6000，正在通过与 Sarah Cannon 研究所的早期战略研究合作进行开发。
同时，第一三共也在积极布局下一代 ADC 技术平台，基于该技术平台的 Claudin6 ADC DS-9606 当前已经进入临床阶段。
当前，最引人瞩目的莫过于处于第一梯队的 3ADCs。作为第一三共首款商业化 ADC 新药，DS-8201 目前已先后获批乳腺癌、胃癌、NSCLC 适应症。基于其强大的实力，DS8201 为第一三共带来巨大商业价值，自首次获批以来营收持续增长，2022 财年营收已达 15.84 亿美元，用时不到 3 年就已跨越 10 亿美元大关，市场潜力巨大。据 Nature Reviews Drug Discovery 期刊发表的《The oncology market for antibody-drugconjugate》文章预测，预计到 2026 年 DS-8201 全球销售额将达到 62 亿美元，成为全球 ADC 药物收入 TOP1。Dato-DXd、HER3-DXd 也均已进入 III 期临床阶段。且从已披露数据来看，也有一定的市场潜力。据 2022 年财报，在这 3 款重磅 ADC 的助推下，第一三共更新了 2025 财年预期，在肿瘤学领域的销售额从此前预估的至少 6000 亿日元（按 1 USD=105 JPY 换算 ，约 57 亿美元）提升到 9000 亿日元（约 85.7 亿美元）。这将对其实现 2030 年愿景更进一步，即在 2030 年成为跻身全球十大肿瘤药物生产商。从适应症布局来看，3ADCs 正在广泛而细致地覆盖以 NSCLC 和乳腺癌为首癌种的各线治疗，而这两者正是全球发病和死亡 TOP2 的两个癌种。而针对具体的临床开发计划，第一三共还在积极探索开展与免疫疗法、靶向疗法等多种组合疗法。包括与 K 药、度伐利尤单抗等检查点抑制剂联用；与 HER2 抑制剂帕妥珠单抗、图卡替尼，AKT 抑制剂 Capivasertib、EGFR 抑制剂奥希替尼等靶向药物联用。此外，也包括自研产品间的组合疗法。
来自：第一三共研发日具体来看，针对 DS-8201，第一三共在适应症的布局首先攻占的是乳腺癌领域，覆盖到 HER2 阳性群体及 HER2 低表达群体的各线治疗，逐渐取代既往标准疗法，实现 HER2 靶向治疗的制霸。
而在乳腺癌之后，胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等 HER2 高表达癌种也都是 Enhertu 的攻克目标。
当前，第一三共也已经开始将目光转向泛癌种。2023 ASCO 年会上公布了两项临床试验最新研究数据。
DESTINY-PanTumor02 研究是一项 Enhertu 针对 HER2 阳性（IHC 3+ 或 2+）实体瘤疗效的 II 期临床研究。中期分析结果显示，总人群 的 ORR 为 37.1%，中位 DoR 长达 11.8 个月，12 周的 DCR 达到 68.2%；在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌、膀胱癌中均观察到较大程度的疾病缓解。HERALD/EPOC1806 研究则是旨在评估 Enhertu 在通过血浆游离DNA（cfDNA）识别 HER2 扩增的晚期实体瘤中的疗效。会上公布的结果显示，Enhertu 在多种实体瘤中的总体 ORR 为 56.5%，mDOR 为 8.8 个月，mPFS 为 7 个月，mOS 为 14.6 个月。在联合疗法方面，第一三共正在探索 DS-8201 与 K 药、O 药以及度伐利尤单抗等检查点抑制剂的联合治疗。同时，也在探索与其自研产品间的组合疗法。目前正在与去年 9 月刚在日本获批上市的 EZH1/EZH2 双重抑制剂 Valemetostat 联用开展一项 I 期临床研究（登记号：NCT05633979），该研究已于 2023 年 2 月完成首例受试者给药。此外， 今年 3 月还启动了与 SIRPα 单抗 DS-1103 联用的 I 期临床试验（登记号：NCT05765851）。对于 TROP2 ADC 德达博妥单抗（Dato-DXd），与同类产品 Trodelvy 首发适应症为三阴乳腺癌不同，第一三共的策略是先攻占 NSCLC。不管是针对无驱动基因突变 NSCLC 还是驱动基因突变 NSCLC 均有布局。在 NSCLC 领域，第一三共也在探索 Dato-DXd 与免疫检查点抑制剂联用的疗效，且当前已有相关数据披露。在 2023 ASCO 大会上公布的 Ib 期临床 TROPION-Lung02 研究的最新结果显示， Dato-DXd 联合 K 药（伴或不伴铂类化疗）在既往未经治疗的患者中显示客观缓解率分别为 57% 和 50%，各队列间的疾病控制率达 91%。详细结果见下图：TROPION-Lung02 研究结果 @2023 ASCOTROPION-Lung02 研究是首个评价 TROP2 靶向抗体偶联药物和免疫检查点抑制剂联合治疗晚期非小细胞肺癌患者（伴或不伴铂类化疗）的研究。目前，第一三共/阿斯利康和默沙东共达成了 3 项临床研究的合作和供应协议，旨在评价 Dato-DXd 和 K 药的联合疗法。除 TROPION-Lung02 外，还开展了 TROPION-Lung07 和 TROPION-Lung08 两项关键临床。从 Dato-DXd 在 NSCLC 的总体布局来看，TROPION-Lung02 所提供的积极早期数据，正是决定 07 和 08 两项 IO 联用 III 期临床试验启动的基础。第一三共与默沙东最早达成临床合作并启动 TROPION-Lung02 研究是在 2020 年 5 月。在相应临床释放出积极信号之后，2021 年 10 月第一三共/阿斯利康又宣布与默沙东达成第 07 和 08 两项合作，启动联用 III 期临床。TROPION-Lung07 和 08 ，分别用于 PD-L1 表达低于 50% 和高于 50% NSCLC 患者的一线治疗。此外，在肺癌领域，另有一项 III 期 AVANZAR 研究在研，该研究则是与 PD-L1 度伐利尤单抗（Imfinzi）联用头对头 K 药。除肺癌外，第一三共也在同步推进 Dato-DXd 在乳腺癌领域的进展，目前已在开展 3 项 III 期临床试验，分别针对 HR+/HER2- 转移性乳腺癌末线疗法、转移性三阴性乳腺癌一线疗法以及三阴性乳腺癌的辅助疗法。此外，对于胃癌、子宫内膜癌等其他癌种，也在去年 7 月启动了一项 II 期全球临床研究（登记号：NCT05489211），目前正在招募中。作为第一三共在肿瘤领域重点布局的 3ADCs 的重要组成部分，HER3-DXd（U3-1402）临床开发进度也在积极推进中。HER3-Dxd Patritumab Deruxtecan（U3-1402）的首发适应症则为 EGFR 突变 NSCLC，然后拓展至乳腺癌，再是向 NSCLC（非 EGFR 突变）以及其他高表达 HER3 瘤种中延伸。在肺癌领域，据 Insight 数据库显示，第一三共共登记开展了 5 项 HER3 ADC 临床试验。其中，注册 II 期临床 HERTHENA–Lung01 今年即将释放数据；III 期国际多中心临床试验 HERTHENA–Lung02 也在进行中， 去年 8 月也已启动该研究的中国部分，有望成为 First-in-class HER3 ADC。此外，还包括两项 I 期临床，分别评估 Patritumab Deruxtecan 单药治疗重度预处理的 EGFR 突变 NSCLC 患者、或联用三代 EGFR-TKI 奥希替尼一线或二线治疗 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者；以及用于治疗 NSCLC 脑转移患者的一项 II 期 TUXEDO-3 研究。此前，第一三共披露的一项开放标签、全球多中心 1 期临床（登记号：NCT03260491） 试验结果显示，Patritumab Deruxtecan 在 EGFR 突变 NSCLC 患者中表现出不错的临床疗效。包括今年 3 月发布的队列 3a 数据：在 102 例 EGFR 突变 NSCLC 中，BICR 评估的 ORR 为 40.2%，疾病控制率（DCR）为 78.4%，中位缓解持续时间为 7.6 个月，中位 PFS 为 6.4 个月。在亚组既往接受过三代 EGFR-TKI 和铂类化疗的 78 例患者中，疗效结果是一致的。在肺癌领域的高歌猛进的同时，第一三共仍在积极推进 HER3 ADC 在乳腺癌领域中的相应临床试验。据 Insight 数据库显示，HER3 ADC 在乳腺癌领域迄今登记了 6 项临床试验，包括 1 项 I 期临床、1 项 I/II 期临床、4 项 II 期临床。此前也已陆续披露了一些临床试验结果，包括今年 3 月更新的 Patritumab Deruxtecan 对 HER3 阳性乳腺癌中不同 HR 和 HER2 表达状态亚组的缓解率数据。
除 3ADCs 外，第一三共下一梯队两款 ADC DS-7300、DS-6000 也有积极进展。
DS-7300（Ifinatamab deruxtecan）目前已处于 II 期临床阶段，去年 2 月启动了二线治疗 SCLC 的 II 期临床试验（登记号：NCT05280470），同年 8 月启动该研究的国内部分（登记号：CTR20222027）。针对 DS-6000，2022 ASCO 会上公布的 I 期临床试验中期分析数据表明，在晚期肾细胞癌、卵巢癌患者中初步显示出良好的疗效。由此，第一三共将「3 and Alpha」计划升级为「5DXd-ADCs and Next Wave」计划。
此外，DS-3939 刚于今年 5 月启动一项 I/II 期临床试验（登记号：NCT05875168）。而基于下一代 ADC 技术平台开发的 Claudin6 ADC 新药 DS-9606，已于去年 5 月启动 I 期临床（登记号：NCT05394675）。
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