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「碰瓷」专利？BTK 抑制剂白刃战开始了
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2023 年 6 月 15 日，据彭博社消息，艾伯维对百济神州 BTK 抑制剂泽布替尼发起诉讼，称其侵犯了伊布替尼的专利。
当天，百济神州公开回应称「百济神州的研发是原创性的，将对侵权指控开展坚决的辩护」。
根据公开信息，艾伯维认为被侵权的专利是 US11672803B2，2020 年 6 月递交申请，2023 年 6 月 13 日获得授权。需要注意，这是一项用途专利，而非化合物专利。
艾伯维此项专利一共有 24 项权利要求（Claims），核心主张 1 是不可逆 BTK 抑制剂用于治疗 CLL/SLL，同时给出了该不可逆 BTK 抑制剂的结构通式。这个通式中 Z' 为含有 2-4 个 N 原子的稠合杂环（一个含 N 五元环合一个含 N 六元环），覆盖范围极广，不仅覆盖了伊布替尼，也覆盖了泽布替尼。
Pharmacyclics 在 2006 年 2 月 28 日申请的伊布替尼核心化合物专利中，其通式如下图所示，稠合杂环部分是确定的结构。换言之，此次涉案用途专利尝试显著扩大保护范围。虽然以此来狙击泽布替尼实现目标的可能性很小（用途专利阻击仿制药尚且有难度，遑论以此扩大保护范围，阻击同靶点创新药），但在专利策略上是正常的行为。
再来直接对比一下，艾伯维专利权利要求的化合物通式。更具体一点看，泽布替尼首次在美国获批是 2019 年 11 月，艾伯维申请 803 专利是在 2020 年 6 月，今年 2 月泽布替尼获 FDA 批准 CLL/SLL 适应症，6 月 13 日艾伯维获得专利授权立刻发起专利诉讼。从时间轴上和专利通式来看，803 专利几乎是为泽布替尼量身打造，针对性极强。换言之，百济神州是被动侵权，803 则更像是「碰瓷」专利。
正如百济神州所说，「对于一款有竞争力的产品，一些公司可能对其发起知识产权潜在侵权的指控，这是一件令人遗憾但的确常有发生的事情」。伊布替尼与泽布替尼的结构存在很大的不同，两者都是独立的创新分子。两者最大的区别也是在稠合杂环部分，不排除 803 专利是通过反向设计巧妙地覆盖了泽布替尼的结构。
2019 年，百济神州泽布替尼的分子设计过程即发表在 J. Med. Chem 期刊上，该分子经历了从头设计，开始即从全新的母核设计开始。从分子设计过程也能看到，泽布替尼最后得到的稠合杂环部分其实与依布替尼的结构启示基本没有直接关系。
从结果来说，泽布替尼也达到了更好的选择性，更好的成药性。
在临床上，泽布替尼也通过头对头临床试验击败伊布替尼，在欧美市场获得核心竞争力。伊布替尼的市场份额被阿卡替尼和泽布替尼快速取代，这也是引发专利诉讼的核心原因。
总结
专利诉讼是一件非常复杂的事情，以伊布替尼为例，据医药时间公众号的统计信息，截至 2019 年底，伊布替尼累计申请 165 项专利，其中 55% 的专利是在上市后递交的。这些专利将伊布替尼的专利保护期延长至 2036 年。
艾伯维此次声明被侵权的专利则是在 2020 年申请，并于 2023 年 6 月 13 日获得授权的用途专利。
围绕这些专利，艾伯维对仿制药生产商 Alvogen、Natco 发起了成功阻击。
百济神州与艾伯维的专利诉讼中，泽布替尼的创新性应无疑问。艾伯维在伊布替尼上市后围绕伊布替尼申请了大量专利，这些专利组合极大延长了保护期以及扩大了保护范围，从而在细节上找到专利诉讼的切入点。
从本次涉及的专利来看，US11672803B2 作为用途专利保护性是比较弱的，而且是在伊布替尼上市 7 年后申请，也是在泽布替尼上市后申请的。
艾伯维实质上是通过又一项用途专利的不可逆 BTK 抑制剂通式（下图 Z' 为含有 2-4 个 N 原子的稠合杂环）扩大了保护范围。不过，无论从时间上还是创新性上，艾伯维此举都很难阻击泽布替尼。综合分析，该诉讼对泽布替尼的实质影响不大，但从专利策略和专利设计来说则非常巧妙。
艾伯维此前也发生过类似的事件，Bcl-2 抑制剂化合物专利进入中国（CN201510165051.4）时也显著扩大了保护范围，结果被亚盛医药和自然人侯晓菲发起无效申请，2022 年 10 月，国家知识产权局判定该化合物专利无效。这一次，则是试图通过用途专利扩大保护范围，地点则是在美国。
Insight 医药情报局
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