全球首款！阿斯利康 AKT 抑制剂申报上市

6 月 12 日，阿斯利康宣布，FDA 已受理其在研 AKT抑制剂 Capivasertib 联合 Faslodex（氟维司群）用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者的新药申请（NDA），这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。FDA 将在 2023 年 Q4 做出审评决定。

CAPItello-291 是一项全球多中心、双盲、随机的 Ⅲ 期临床试验，旨在评估 capivasertib 联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性 HR+/HER2 低表达或阴性乳腺癌的安全性和有效性。

研究招募了 708 例经组织学证实为 HR+、HER2 低表达或阴性乳腺癌的患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或治疗后疾病复发或进展，使用过或没有使用过 CDK4/6 抑制剂，患者针对晚期疾病至多进行一线化疗。试验的主要终点为总体人群和携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变患者亚组的无进展生存期（PFS）。在研究中，约 40% 的患者有 PI3K/AKT/PTEN 突变。

结果表明，与安慰剂联合氟维司群相比，Capivasertib 联合氟维司群的无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的改善，和以往的 PI3K/AKT/PTEN 通路上的抑制剂临床试验 SOLAR-1 和 BELLE-2 等相比，mPFS 值相差不大，次要终点 OS 尚不成熟。安全性和之前的研究类似。

在主要终点方面，在主要人群中，Capivasertib+氟维司群和氟维司群组 mPFS 分别为 7.2 vs 3.6 个月，与氟维司群组相比，Capivasertib+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低 40%，（HR=0.60（95%CI，0.51-0.71），P<0.001）；在 PI3K/AKT/PTEN 信号通路亚组中，mPFS 分别为 7.3 vs 3.1 个月，与氟维司群组相比，Capivasertib+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低 50%（HR=0.50（95%CI，0.38-0.65），P<0.001）。在是否存在肝转移或既往是否接受过 CDK4/6 抑制剂治疗亚组中，Capivasertib 联合氟维司群组的 HR 均具有优势。

在次要终点方面，在主要人群中，ORR 为 22.9% vs 12.2%；在 PI3K/AKT/PTEN 信号通路人群中，ORR 为 28.8% vs 9.7%；次要 OS 数据不成熟，将继续评估。

在安全性方面，Capivasertib 联合氟维司群组最常见的任何级别的不良事件（AEs）是腹泻（72.4%）、恶心（34. 6%）、皮疹（包括皮疹、斑疹、斑丘疹和瘙痒性皮疹；38%）、疲劳（20.8%）和呕吐（20.6%）。5% 及以上的患者最常发生的 3 级或以上的 AE 是腹泻（9.3%）和皮疹（12.1%）。

目前处于临床 III 期的 AKT 抑制剂为 Capivasertib，Ipatasertib，Perifosine，其中 Perifosine 治疗多发性骨髓瘤（NCT01002248）和结直肠癌（NCT01097018）的 III 期研究均告失败；Ipatasertib 治疗去势抵抗性前列腺癌（IPATential150 / NCT03072238）和 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌（IPATunity130 / NCT03337724）取得阴性结果；Capivasertib 有望成为首个获批上市的 AKT 抑制剂。