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AACR 进行中！恒瑞 2 款 ADC 新药表现如何？

2023-04-17 20:32:05本文来源: Insight数据库

4 月 14 日 - 19 日，肿瘤领域的年度盛会之一——AACR 正在召开期间。今年，ADC 无疑成了热议话题之一，不少企业也披露了自家 ADC 数据，既包括 Insight 此前撰文分享的阿斯利康，也包括恒瑞、石药、百奥赛图等 10 家国内企业。

自摘要公布开始，Insight 数据库早期研发模块就已经开始了相应数据更新，并提供快速筛选项帮助定位查看 AACR 中的重要研究。截至发文，已经收录了超 900 条 2023AACR 数据。（TIPS：点击「阅读原文」，即可申请数据库 7 天免费试用账号）

本文中，Insight 将以恒瑞医药为例，介绍在本次 AACR 中新鲜出炉的 2 款自研 ADC 药物 5 项相应结果。

SHR-A1811：初现 BIC 潜力？

据 Insight 数据库显示，恒瑞的 HER2 ADC 药物 SHR-A1811（即瑞康曲妥珠单抗）当前已经处于临床 III 期研发阶段，启动了 2 项 III 期临床，分别针对 HER2 阳性乳腺癌和 HER2 低表达乳腺癌，后者上周四刚刚登记公示。不过，其临床数据在本次 AACR 上应为首次披露。

对于 SHR-A1811，本次公布的数据包括 1 项临床前数据（LB031）和 2 项临床数据（CT175、CT204），前者是针对多种 HER2 表达/突变实体瘤的 FIH 研究，后者是针对 HER2 突变 NSCLC 的 1/2 期研究。

SHR-A1811 由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和新型拓扑异构酶 I 抑制剂载荷 SHR9265 组成，DAR 值为 5.7，在多种乳腺癌和胃癌细胞系中表现出 HER2 依赖性生长抑制作用，并具有旁观者效应，共培养时可杀伤 SK-BR-3 细胞（HER2+）和 MDA-MB-468 细胞（HER2-），对后者的 IC50 为 0.28 nM。

在体外，SHR-A1811 的疗效与 anti-HER2-SHR9265（DAR 7.5）和 ADC1（使用 T-DXd 结构合成）相当，且强于 anti-HER2-SHR9265（DAR 3.5）；在 SK-BR-3（HER2 高表达）、JIMT-1（HER2 表达中等）、capan-1（HER2 低表达）异种移植模型中，SHR-A1811 在相同剂量下的抗肿瘤活性显著强于 ADC1，且显示出良好的稳定性和优化的安全性，这可能是基于在载荷 SHR-9265 上设计的适当空间位阻。经过 21 天孵育，人血浆中观察到不到 2% 的载荷释放。

凭借高渗透性有效载荷、优化的 DAR、临床前优异疗效和更好的临床安全性，SHR-A1811 初步展现出了同类最佳（BIC）潜力。

在 AACR 上发布的全球多中心 I 期首次人体研究自 2020 年 9 月 7 日至 2022 年 9 月 28 日纳入了 250 例在转移疾病状态下既往接受过中位数为 3 的前线治疗的患者，包括 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃及胃食管结合部腺癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 表达/突变 NSCLC 及其他 HER2 表达/突变实体瘤。以 1.0 - 8.0 mg/kg 的剂量给予 SHR-A1811 Q3W（IV），主要终点是 DLT、安全性和 RP2D。

结果显示，安全性方面，截至 2022 年 9 月 28 日，1 例患者经历了 DLT，243（97.2%）例患者报告了治疗相关不良事件（TRAE），其中 ≥3 级 TRAE、严重 TRAE 和治疗相关死亡分别为 131（52.4%）、31（12.4%）和 3（1.2%）。8 例（3.2%）患者报告间质性肺病（AESI）。在 3.2 - 8.0mg/kg 的剂量范围内，SHR-A1811、抗体及有效载荷的暴露与剂量成正比。

有效性方面，所有患者的 ORR 为 61.6%（154/250, 95%CI 55.3-67.7），6 个月 PFS 率为 73.9%。

分癌种来看，HER2 阳性乳腺癌 ORR 为 81.5%（88/108，95% CI 72.9-88.3），HER2 低表达乳腺癌 ORR 为 55.8%（43/77, 95%CI 55.3-67.7），其他癌种中尿路上皮癌（7/11），结直肠癌（3/10），胃/GEJ 癌（5/9），胆道癌（5/8），NSCLC（1/3），子宫内膜癌（1/2），头颈部癌症（1/1）。

基于既往接受过的具体疗法及治疗线数的 ORR 亚组分析详见下表：

亚组 ORR 数据

截图来自：AACR 官网

针对 HER2 突变 NSCLC，本次也公布了一项 1/2 期研究（NCT04818333）的 1 期部分数据，SHR-A1811 的评估剂量为 3.2、4.8、5.6、6.4、8.0mg/kg Q3W。

截至 2022 年 11 月 8 日，共 50 例患者入组，其中 96% 有 HER2 激酶结构域突变。所有患者均处于 IV 期疾病状态，既往接受的系统性治疗中位线数为 3（范围 1-8），包括 HER2 靶向 TKI（66%）、免疫检查点抑制剂（68%）和抗血管生成药物（78%）。中位随访 5.6 个月（95%CI 4.2-7.0），62% 的患者仍在接受治疗。

疗效方面，ORR 为 40.0%（95%CI 26.4-54.8），中位 DoR 为 8.3 个月（95%CI 5.4-13.7），DCR 为 86.0%（95%CI 73.3-94.2），中位 PFS 为 10.8 个月（95%CI 6.7-15.0）。

安全性方面，所有患者均有治疗相关不良事件（TEAE），其中 42% 经历了 3 级以上 TRAE，最常见的为中性粒细胞计数减少（30%）、白细胞计数减少（20%）、贫血（16%）和血小板减少（12%），2 例患者因 AE 停止治疗，1 例死亡与治疗相关（间质性肺病）。8.0mg/kg 剂量队列中有 1 名患者出现剂量限制性毒性。

总体而言，SHR-A1811 表现出了持久的抗肿瘤活性和可控的安全性，当前正在进行 4.8mg/kg 和 5.6mg/kg 的剂量扩展以建立 RP2D。

Insight 既往也报道过，SHR-A1811 首次临床申请始于 2020 年 5 月，次月就启动首个临床试验，当前已经针对乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌开展了 15 项临床试验。

相较于其他在 2013 - 2015 年就进入临床开发的同领域参与者，恒瑞启程并不早，但推进速度和执行力无疑是突出的，这使他们迅速追赶进入了国产第一梯队。而后续的 II 期和 III 期详细临床结果披露，无疑更令人期待。

SHR-A1921：

NSCLC III 期临床试验筹备中

据 Insight 数据库，恒瑞的 TROP-2 ADC 药物 SHR-A1921 当前最高状态处于临床 I/II 期。其首次临床申请发生于 2021 年 8 月，不过据本次 AACR 介绍，针对 NSCLC 的注册 III 期临床已经在筹划中。SHR-A1921 公布了 1 项临床前数据（LB030）和 1 项临床数据（CT181）。

SHR-A1921 项目关键节点

截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

SHR-A1921 与 SHR-A1811 采用同一载荷 SHR9265，通过可裂解连接子与 lgG1 mAb 连接，DAR 为 4。据 AACR 报告（LB030），SHR-A1921 与 TINA-SHR7971（使用公开的 DS-1062 结构合成的分子）、SKB264 相比，具有以下显著优势：

（1）与 TINA-SHR7971 相比，对人和恒河猴 TROP-2 的结合亲和力更强；

（2）提高了不同物种血浆中的血浆稳定性，这可能是由于在载荷上设计的适当空间位阻，以减少非预期的裂解；

（3）更强的旁观者效应，可能来源于 TINA-SHR7971 中有效负载的亲脂性增加所致；

（4）在 TROP-2 高表达的咽鳞状细胞癌 CDX 模型 (FaDu) 和 TROP-2 中等表达的卵巢癌 CDX 模型 (SK-OV-3) 中表现出更强的活性；

（5）与 SKB264 与 IMMU-132 相比，在患者中的半衰期延长 ≥ 2 倍，支持更灵活的给药频率；非头对头比较

（6）与 SKB264 相比具有更低的游离毒素/ADC 比率（< 1% vs 5-6%）；非头对头比较

（7）在半衰期范围为 2.5 至 4.5 天的患者中，药代动力学曲线近似线性；

多中心、开放标签 1 期试验（NCT05154604，摘要编号 CT181）截至 22 年 10 月 21 日，共 38 例入组患者被纳入分析：18 例在剂量递增期间入组（1.5 mg/kg，n=1；3.0 mg/kg，n=4；4.0 mg/kg，n=8 ; 6.0 mg/kg, n=5) ，20 例在剂量扩展期间 (3.0 mg/kg)。其中 71.1% (27/38) 为驱动基因阴性的 NSCLC 患者，此前都接受过含铂化疗和抗 PD-(L)1 抗体。

安全性方面，4 例患者报告了剂量限制性毒性，均为 3 级口腔炎（6.0 mg/kg，n=3；4.0 mg/kg，n=1）。MTD 确定为 4.0 mg/kg。在所有剂量队列中，最常见的治疗相关不良事件 (TRAEs；≥30%) 是恶心 (71.1%)、口腔炎 (65.8%)、贫血 (42.1%)、呕吐、食欲下降、体重下降和皮疹 (各占 36.8%）。12 名患者 (31.6%) 发生了 ≥ 3 级 TRAE；其中，最常见的是口腔炎 (n=7, 18.4%)。没有患者因 TRAE 而停止研究治疗。

有效性方面，10 例患者实现部分缓解，其中 4 例确认，6 例需进一步评估（NSCLC，n=5；三阴性乳腺癌，n=2；壶腹癌，n=2；卵巢癌，n=1）。可评估患者的 ORR 为 33.3%（10/30；95% CI 17.3-52.8），DCR 为 80.0%（24/30；95% CI 61.4-92.3）。

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编辑：加一

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