维立志博凌虹：anti-LAG-3 或为后 PD-1 时代，最具成药性的新一代 IO 抗体药物

在创新药分子各种 modality 中， 抗体药物正在扮演着愈加重要的角色，特别是在肿瘤、自身免疫，抗感染疾病等领域有着日益广阔和增长的应用前景。南京维立志博在这一领域长期深耕，聚焦紧迫尚未满足的临床需求和痛点，在以单抗，双多特异性抗体和抗体融合蛋白为基础的研发技术平台上，已经研发出二十多个新型肿瘤免疫, 自身免疫和 fibrosis 治疗抗体项目组成的丰富研发管线。

本期「Insight 思享+」特邀丁香园 Insight 数据库 BU Head 王辉先生对话维立志博 SVP/CSO 凌虹博士，为大家分享他多年从事 early discovery, translational research and 临床研究的思考以及维立志博在抗体药物领域的良多收获。

王辉先生：维立志博的在研药物以单抗, 双多抗和融合蛋白为主，选择这类药物分子 modality 作为公司的发展方向出于何种考虑？

凌虹先生：维立志博在创立之初，就确定了以抗体药物为公司主要的分子 modality 来布局管线。近年来抗体药物的快速发展，也不断验证了这一药物分子 modality 的前景与巨大潜力。

首先，抗体是一种生理条件下产生的生物性大分子，最大的特点就是结合靶点的高度特异性，它像精确制导导弹一样瞄准特定靶点，激活或阻断某一信号通路，发挥治疗作用，同时具有高度的人体耐受，毒副反应非常轻。相比之下，小分子药物是人工制造的化学合成分子，面临更多毒副反应和耐受性的挑战，其特异性有时也不够好。

其次，抗体是一种生理性的免疫球蛋白，它具有相对较长的半衰期，有助于减少给药频率和剂量，提高患者依从性。比如有些眼科用的抗体药物，给药间隔可以达到三个月甚至更长时间。

不过，抗体药物分子研发也有一些局限性，最为显著的是它只能结合细胞膜上或胞外的靶点。但伴随技术的创新进步，这一局限正在逐渐被突破。比如通过给药技术或受体转运机制将抗体带入细胞，或者利用 T 细胞受体技术，识别和高特异性的结合胞内靶点在细胞表面呈现出来的免疫肽片段。

随着抗体工程和分子克隆技术的进步，企业和研究院所可以研发设计出更能满足医疗需求和市场需求的抗体药物。例如 1998 年上市的单抗赫赛汀，至今仍是重磅炸弹级药物，不仅如此，随着抗体药物研发技术的飞速发展，双特异性抗体也迎来研发热潮。近几年来双特异性抗体飞速发展，为临床治疗带来的巨大的应用价值，仅仅去年一年就有 5 个双抗药物获得批准。

王辉先生：免疫疗法被公认为肿瘤治疗的革命性方法，但第一代免疫治疗药物的竞争格局已日渐呈现「红海」之势。您认为下一代免疫治疗药物的着眼点和突破口主要在哪些方面？维立志博在这一领域有哪些前瞻布局？

凌虹先生：肿瘤免疫治疗是一种通过激活，调控机体特异的抗肿瘤免疫反应来控制和清除肿瘤的方法。以 anti-PD-1 为代表的免疫检查点抑制剂相继上市，给临床治疗带来了革命性的突破。从理念和实践上改变了传统的以化学药物为主导的治疗模式；从治疗方式上提供了更多的单药或联合用药方案；从患者获益上显著提高了部分患者的生存期和生活质量。

但是，免疫检查点抑制剂也存在一些局限和挑战。首先，它只对部分患者有效，大约只有 15% 到 30% 左右的患者能够达到客观缓解；其次，耐药性无法避免，无论是原发性耐药还是继发性耐药，在临床免疫治疗中都屡见不鲜。

造成这些现象的原因非常复杂且呈多样性，比如肿瘤突变率较低，其表达的新生抗原较少，难以被免疫系统识别，又或是肿瘤微环境中存在较多的免疫抑制性因素或分子以及 cytotoxic T 细胞耗竭等。

从提高临床疗效的角度来讲，短期内我们可以通过与抗血管生成，化疗，靶向疗法等药物联用等方案来提高患者反应率，延长 PFS 和 OS；未来要进一步深入探索 cytotoxic T 细胞调控机制，髓系细胞对肿瘤微环境的抑制作用和机理，发现新的 IO checkpoint 靶点分子，开发新一代免疫治疗药物等等。面对这些挑战和机会，维立志博秉持「关爱生命聚焦创新」的初心，在积极探索，布局并已经取得了一些新的进步，这些进展将为我们未来的临床研发铺垫坚实的基础。

比如，公司今年计划开展临床实验的两个双抗，利用了「T 细胞重定向技术」以及公司独特的 CD3「SafeEngager®」技术平台，可使 T 细胞在有效地杀伤肿瘤细胞和安全耐受之间获得一个最佳的平衡。另外，我们还在研发基于髓系细胞的免疫调节剂。在肿瘤微环境中，除了 T 细胞起到重要作用外，巨噬细胞，NK，DC，MDSC 细胞也会表达免疫抑制分子，发挥免疫抑制作用，阻断该类细胞在 TME 中的免疫抑制作用，可提升 effector cells 包括 T，NK 的杀伤肿瘤细胞作用，并与靶向 T 细胞的药物形成协同作用。还有就是针对肿瘤发生发展的多机制性，公司在研发管线中也进行了相应的布局，深入研究肿瘤的多个致病机制，采取多管齐下的策略，以期达到最佳治疗效果。

凌虹先生：维立志博的研发管线中有 7 个项目已经或即将进入临床，其中进展最快的项目代号为 LBL-007 (anti-LAG3 单抗)，该项目正与百济神州合作推进全球临床试验。我个人认为，在 PD-1 之后，LAG-3 是最具成药可能性的靶点。之所以有此结论，不仅仅基于 BMS 的数据，维立志博在 ASCO、AACR 等会议上已披露的临床数据 PoC，提示其具有的治疗肿瘤的疗效的潜力。另一个极具潜力，进展较快的在研药物是 LBL-024（PD-L1/4-1BB 双抗），后续的开发方向和试验策略已然明确。

数据截图：丁香园 Insight 数据库

您提到的 LBL-015 (PD-1/TGF-βRII) 是一个我们的「抗体融合蛋白技术平台「 产出的双功能抗体融合蛋白 (Bispecific antibody fusion)， 针对 TGF-β 或相关组合双抗的治疗策略一度非常热门，国内很多公司也在跟进，但也面临着挑战与困惑，尤其是先发药企默克的类似项目几经周折尚未成功。

数据截图：丁香园 Insight 数据库

从作用机理上看，这一组合似乎非常理想，PD-1/PD-L1 不用赘述，后者其实是一个研究了 30+ 年的一个生长因子，在 1985 年其 cDNA 首次被克隆。我本人曾对 TGF-β 有过多年较为深入的基础和转化研究，95 年即在《美国生理杂志》上发表了我自己的第一篇关于 TGF-β 的学术文章，并参与了当时所在公司的数个肿瘤和非肿瘤的早期临床试验。

回过头来看默克多次折戟的临床研究，可能要归咎于以下原因，第一，其 M7824 中的 PD-L1 抗体亲和力较低，亲和力低就意味着活性弱、疗效差；第二，NSCLC 临床试验中直接选择 K 药作为对照组，想要在头对头的比较中胜出，难度较大；第三，没有依据 TGF-β 的生物学机制，从临床病理的角度选择 TGF-β 可能富集的肿瘤亚型，特别是选择能够帮助获得 Target engagement and patient stratification 信息的生物标志物，有针对性的选择适合该双抗治疗的患者人群。因此要改进以 TGF-β 为基础的抗体疗法，我个人认为要从抗体分子质量、适应症瘤种和标志物筛选这三个方面下手。

凌虹先生：作为一个以开发创新药物为目标的公司，我们不仅要关注临床未满足需求，比如延长生命或者提高生活质量，还要从策略上考虑疾病领域，管线适度的多样化和差异化。因此我们综合考量临床未满足和市场规模、科学基础和可转化时效与风险等因素，确定了三个主要的治疗领域：肿瘤、自身免疫性疾病和纤维化相关疾病。

自身免疫性疾病的治疗在中国有着巨大的市场潜力和需求。相对于心血管或者代谢疾病，自身免疫性疾病在临床发展的病理生理过程的复杂性相对较低，在靶点选择和临床试验设计之间的转化机制和路径也相对清晰。我们也在探索利用我们的双抗技术平台，通过同时阻断不同的信号通路或者靶向不同的免疫细胞亚群，来布局管线进一步提高药物的临床有效性和安全性，开发出具有国际竞争力的药物。纤维化是一个非常大的且远未得到满足需求的疾病领域，目前暂未有效药物可以延缓甚至逆转纤维化进程，改善受牵累的器官功能。在这一领域，我自己有着多年的基础和转化研究经历，期待在维立志博开发出有效的创新药物，并与国外大企业合作，造福全球患者。

凌虹先生：集中带量采购通过「以量换价」，来降低药品价格，保障药品质量和供应。考虑到我国目前所处的发展阶段，集采对于国家医药卫生事业的总体建设，无疑是有益的。当然身处医药生态圈的不同生态位，对集采会有不同的看法，维立志博作为一家专注于创新药研发的 Biotech，最本质的还是要把产品做好，能够解决临床痛点和需求，在现有标准疗法基础上延长患者生命改善生活质量。

如果你开发出的新药足够优秀，能够实现差异化，可以解决重要临床问题，那么一定会得到市场的支持与认可。比如在非小细胞肺癌领域，有一种患者占比约为 5% 的亚型（EGFR 外显子 20 插入突变），目前没有有效的治疗方法，强生开发出了有针对性的药物，凭借出色的临床一期数据，获得了 FDA 的加速批准。鉴于此，中国制药企业一方面可以基于本国患者的重要医疗需求，思考并制定开发方向和策略，另一方面则可以通过面向全球进军海外市场，逐步实现全球化和国际化。

凌虹先生：近一段时间确实有 license out 协议被半途终止或药物权利被退回的情况发生，个中原因比较复杂，可能有多方面的原因。首先，最关键的原因可能还是项目本身的原因，尽管某些项目的靶点选择是可行且有潜力的；其次，随着基础研究和转化医学研究的不断深入，对某些项目的靶点有了新的认识和理解，导致项目优先级受到影响；第三，引进方公司的研发策略发生了改变，由于引进方公司的产品线规划进行重置或基于管理层的其他原因，导致该项目不再适合引进方的战略布局；第四，可能是由于产品所在领域或赛道的竞争格局发生了变化，且产品的临床 PoC 数据不足以支持项目继续推进，继续推进的风险增加，导致合作受到影响。

为了尽量避免这种情况的发生，维立志博一方面致力于在创新药领域长期耕耘，精心布局研发管线，打磨更具潜力和前景的产品；另一方面则是慎重选择有决心有临床开发能力的合作伙伴，以此实现产品落地和公司发展的双赢。以公司与百济神州合作开发的 LBL-007 为例，它不仅是 LAG-3 靶点领域最具竞争力的产品，而且百济对这款产品的后续开发，高度重视，布局广泛缜密，执行迅速。我们很有信心合力将这款产品推进至临床应用。

今天的中国创新药行业已经走过跟踪仿制和模仿创新的阶段，正在向源头创新的目标奋进。凌虹博士强调，应当承认，创新药的很多靶点和研发思路都可追溯到西方发达国家的成果，但在政策扶持力度强、国内市场需求大人才丰富、技术进步速度快以及资源整合能力高等因素的推动下，行业发展势头持续向好，与业界一流水准之间的差距越来越小。维立志博作为创新药行业中的一员，愿与同行一起携手，为人类健康和福祉贡献更多力量。