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ADC 联合疗法更上一层楼：Padcev + K 药获 FDA 批准，一线治疗尿路上皮癌

2023-04-04 20:03:49本文来源: Insight数据库

4 月 3 日，Seagen、安斯泰来（Astellas）和默沙东（MSD）联合宣布，FDA 加速批准 Enfortumab Vedotin（Padcev）和 K 药的组合疗法，一线治疗不适于接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。

Nectin-4 ADC + K 药

组合疗法获批上市

这是首个针对该类患者人群获 FDA 批准的 PD-1 抗体与 ADC 构成的组合疗法。

此次批准是基于 KEYNOTE-869（EV-103）试验中剂量递增队列、队列 A 和队列 K 的数据结果。剂量递增队列+队列 A 的中位随访时间为 44.7 个月（范围：0.7-52.4 个月），队列 K 为 14.8 个月（范围：0.6-26.2 个月）。

结果显示，在剂量递增队列、队列 A 和队列 K（n = 121）的合并疗效分析中，Keytruda 联合 Padcev 的客观缓解率（ORR）为 68%（95% CI：58.7-76.0），完全和部分缓解率分别为 12% 和 55%。剂量递增队列+队列 A 的中位缓解持续时间（DOR）为 22.1 个月（范围：1.0+ 至 46.3+ 个月），而队列 K 的 DOR 尚未达到（范围：1.2 至 24.1+ 个月）。

该组合疗法此前于 2020 年 2 月曾被 FDA 授予突破性疗法认定。

Seagen/安斯泰来 Enfortumab Vedotin 为全球首款获批上市的 Nectin-4 ADC，早前已获批单药用于治疗既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。而此次获批的则为与 K 药的联合疗法。

Padcev 获批适应症

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）（下同）

据 Seagen 财报显示，自 2021 年 7 月 FDA 授予 Enfortumab Vedotin 常规批准以来，Enfortumab Vedotin 当年销售额就已到达 3.4 亿美元，2022 年销售额为 4.51 亿美元，增长 32%。而随着此次联合疗法的获批，相信将进一步拓宽市场。

据报告，全球每年大约有 57.3 万名患者确诊患有膀胱癌，约 21.2 万患者死于膀胱癌，尿路上皮癌就占所有膀胱癌病例的 90%，尿路上皮癌占据一定的市场。

在膀胱癌领域，即便尿路上皮癌已占了膀胱癌市场的大头，Seagen/安斯泰来也未放弃肌层浸润性膀胱癌（MIBC）市场。

Enfortumab Vedotin 与 K 药的联合疗法正在开展另两项 III 期研究 EV-303（登记号：NCT03924895）、EV-304（登记号：NCT04700124）试验，当前正在评估该联合疗法对比标准疗法在顺铂耐受的肌肉浸润性膀胱癌中的疗效，其中，后者疗法类型为辅助/新辅助治疗。

联合疗法治疗肌肉浸润性膀胱癌的两项 III 期临床试验

EV-303 试验设计与干预方案

EV-304 试验设计与干预方案

尿路上皮癌：ADC + 免疫疗法

据 Insight 数据库显示，当前全球获批尿路上皮癌适应症的 ADC 共有 3 款，除 Enfortumab Vedotin 外，另有荣昌生物 HER2 ADC 维迪西妥单抗（RC48）以及吉利德 TROP2 ADC 戈沙妥珠单抗。

荣昌生物：RC48

荣昌布局 RC48 在膀胱癌领域联合疗法的整体思路与 Seagen Nectin-4 ADC Enfortumab Vedotin 相似。

最早探索了在尿路上皮癌领域中 RC48 与 PD-1 单抗联用的疗效。

根据在2022 ASCO 大会上披露的 RC48-C014（登记号：NCT04264936）研究数据显示，联合 PD-1 治疗尿路上皮癌患者无论在治疗线数、HER2 和 PD-L1 表达状态的情况下，患者均能从中获益。在 mUC 患者中，cORR 为 71.8%。随着 HER2 或 PD-L1 的表达增加，ORR 值升高。在 Ib/II 期试验中，初治 mUC 患者的 cORR 为 73.9%（17/23）。

RC48-C014 研究结果

基于此，在最新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南（2022）》中，已经将维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的一线疗法，新增进入 Ⅲ 级推荐且覆盖 UC 全人群治疗。与此同时，该联合疗法首次进入二线 Ⅲ 级推荐。

其中，针对一线 mUC 患者，荣昌已经推进至 III 期临床研究（登记号：NCT05302284/CTR20220348）。

同样，除尿路上皮癌之外，在膀胱癌领域，荣昌也在开展针对肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗以及 MIBC 的术前新辅助治疗。其中，联合特瑞普利单抗注射液围术期治疗肌层浸润性膀胱癌的 Ⅱ 期临床研究（登记号：CTR20220425/NCT05297552），刚于去年 5 月完成国内受试者的首例入组工作。

不过，除膀胱癌外，荣昌同时还在拓展胃癌适应症。

2021 年 7 月启动了一项维迪西妥单抗联合 PD-1 针对胃及胃食管交界处腺癌的新辅助疗法 II 期 RC48-C018 研究（登记号：NCT05113459 ），预计今年 12 月完成该试验的主要指标。去年 10 月则启动了与自研 PD-L1 单抗联用的 I 期临床试验（登记号：NCT05514158）。

NCT05113459 试验基本信息

吉利德：戈沙妥珠单抗

吉利德则在尿路上皮癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等适应症同时布局联合疗法。

在 2022 ASCO GU 会上公布了戈沙妥珠单抗与 K 药联合治疗 mUC 成人患者的 II 期 TROPHY-U-01 试验（登记号：NCT03547973）队列 3 中期结果数据：

在疗效方面，患者接受 Trodelvy 与 K 药联合治疗后，中位随访 5.8个月，ORR 为 34%（95%CI : 20.1-50.6）。其中，1 例完全缓解，13 例部分缓解。临床受益率（定义为完全缓解+部分缓解+ 至少 6 个月病情稳定）为 44%（95%CI : 28.5-60.3），6 个月无进展生存率为 47%。

在安全性方面，59% 的患者报告了3级或以上的治疗期不良事件（TEAE），例如腹泻、贫血、发热性中性粒细胞减少症、疲劳、乏力。

今年 2 月，吉利德进一步更新了数据。在队列 3 中，该联合疗法结果显示 ORR 为 41%，中位 PFS 和总生存分别为 5.3 个月和 12.8 个月。

TROPHY-U-01 试验结果

此外，正在开展戈沙妥珠单抗与 K 药联用的两项 III 期临床试验，分别针对非小细胞肺癌（登记号：NCT05609968）以及一线治疗三阴性乳腺癌（登记号：NCT05382286）。前者刚于今年 2 月启动临床。

戈沙妥珠单抗与 K 药联用两项 III 期临床试验

当前，在全球范围内多家企业均在探索 ADC 与免疫疗法的联用，除以上提及的企业外，当然也包括 ADC 明星 Enhertu 的开发者第一三共。

不过，在第一三共的 DXd-ADC 系列产品的联合疗法临床开发计划中，除与 K 药、度伐利尤单抗等免疫疗法联用外，还在开展与靶向疗法等多种组合疗法的探索。包括与 HER2 抑制剂帕妥珠单抗、图卡替尼，AKT 抑制剂 Capivasertib、EGFR 抑制剂奥希替尼等靶向药物联用。当然，也在探索与其自研产品间的组合疗法。