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从「小透明」到「大市场」，预灌封注射器如何走到今天？
01 摘要
预灌封注射器广泛应用于生物制品、生化类产品、抗血栓药、美容产品等高产值产品的包装。更重要的是，随着价值较高的国产新型生物制品和消费类生物制品的崛起，预灌封注射器（尤其是国产预灌封注射器）的渗透率有望持续提高。预灌封注射器因其体积小，便于携带，能够可靠地提供精确的药物剂量、污染风险低等优点，使它们在医药市场的需求急剧增长。
02 预灌封注射器的历史
注射药物的想法源于对蛇咬伤的观察，以及威廉·哈维（William Harvey）在 1600 年初记录的对循环系统的了解。在最初的 100 年里，克里斯托弗·雷恩（Christopher Wren）等科学家进行了一些实验，用粗糙的仪器和不纯药物和非无菌溶液给狗和人服用止痛药。虽然一些人和动物可能在这一经历中幸存下来，但可以肯定的是，许多人之所以没有幸存下来，是因为缺乏对微生物的了解。然而，严重疼痛的缓解和接种疫苗的知识创造了对该技术更好理解的需要和动力。第二次世界大战产生了对体外药物方便包装的需求，这些药物可以很容易地携带到战场，并提供疼痛所需药物的快速给药。在 20 世纪 80 年代之前，预填充注射器被视为相对微不足道的利基产品。Sanofi 和 Rhone Poulenc-Rorer 推出了肝素预充注射器，并使这种输送方法非常成功。
预灌封注射器（Prefilled Syringe）又称预充式注射器或预充针，是近年来发展起来的新型药包材，它不属于医疗器械，而是药品包装系统的组成部分，具有储存药品和普通注射两种作用。全球第 1 支预灌封注射器于 1984 年诞生于美国 BD 公司，此后，逐渐为美国、欧洲市场熟悉并接受。预灌封注射器主要用于疫苗、生物制品、生化类产品、抗血栓药、美容产品等高产值产品的包装，也可用于眼科、耳科、骨科、妇科等手术冲洗。国内的预灌封注射器研究起步较晚，中国的第一支玻璃预灌封注射器 2005 年诞生于山东威高集团。2019 年，全球预灌封注射器市场规模达到了 46 亿美元，是所有形式的包装容器中增长速度最快的。目前，包括国药集团中国生物所属的武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所以及北京科兴生物等生产新型冠状病毒疫苗企业均广泛使用到预灌封注射器，预灌封注射器在疫苗制剂上的应用前景广阔。
03 预灌封注射器的应用领域与优势
预灌封注射器指的是是现在注射器中灌注进药液，以方便医护人员以及患者随时注入药物的一种「药械合一」的器械。预充式注射器代表产品主要有胰岛素预灌封注射器，随着现代生物医药技术的快速发展，自我给药治疗慢性疾病患者得到普遍应用，当前在抗血栓药、疫苗、血液刺激剂、干扰素、类风湿性关节炎等药物等领域得到普遍应用。预灌封注射器具有如下优势：
1）用药剂量更准确
在使用过程中残留药液较多，预灌封注射器可以最大限度的减少药液残留，用药剂量更加准确。
2）直接注射
避免了工作人员在配药过程中对自身造成伤害或造成用药剂量不准确，以及减少药物使用错误几率。
3）使用方便，无污染
预灌封的药液使用时仅需将针帽取下，直接注射，无交叉污染，空气接触不到药品，做到真正安全注射。
4）可以自我给药
慢性疾病等患者可以在家进行自行给药。
5）便于运输储存
预充式注射器易于处理、储存、运输等优点，有效降低成本。
04 预灌封注射器的分类和组成
预灌封注射器主要有两种类型，分别为玻璃预充注射器以及聚合物预充注射器，产品主要分为带注射针和不带注射针两类，玻璃产品的规格有 0.5～20 mL，塑料产品的规格有 5～50 mL。预灌封注射器一般为组合件，主要由管套、活塞、推杆、锥头和护帽组成，见图 1、图 2。带注射针的为针头嵌入式，由针管，针头护帽，活塞和推杆组成；不带针的分为锥头式和螺旋头式，锥头式由针管，锥头头护帽，活塞和推杆组成，螺旋头式由针管，螺旋头护帽，螺旋头，活塞和推杆组成。
图 1. 预灌封注射器实物图
图 2. 预灌封注射器示意图
预灌封注射器注射针一般为不锈钢材料，其余材质全部采用高品质玻璃、塑料和橡胶，确保了产品的安全可靠，另一方面，预灌封注射器省去了药品从包装到针筒的转移，有效减少了因吸附造成的浪费并避免了药品的交叉污染和二次污染。此外，预灌封注射器采用定量加注药液的方式，比医护人员手工灌注更加精确。
05 预灌封注射器的技术标准
预灌封注射器各类配件均有单独的标准（如预灌封注射器用硼硅玻璃针管 YBB00062012、预灌封注射器用不锈钢注射针 YBB10072012、预灌封注射器用氯化丁基橡胶活塞 YBB30012012、预灌封注射器用溴化丁基橡胶活塞 YBB30022012、预灌封注射器用聚异戊二烯橡胶针头护帽 YBB30032012 等）。国内执行的标准为 YBB00112004-2015，主要技术指标有以下几个：
❶ 预灌封注射器器身密合性：预灌封注射器器身密合性直接影响其使用适应性能，是各生产企业重点关注的指标之一。
❷ 预灌封注射器应力值：玻璃预灌封注射器生产过程中要经过退火的过程，预灌封注射器内应力一旦超标，会有不定时的自爆和受到轻微外力诱导即破裂的可能，给使用造成很大的安全隐患。对预灌封注射器内应力进行科学的检测可以帮助企业进行分析和改进产品的内应力指标，有效降低市场风险。
❸ 预灌封注射器活塞滑动性：活塞滑动性是检测预灌封注射器的一项重要检测指标，因为推动活塞时，活塞和玻璃针管内壁会产生一定的阻力，在实际使用中力值过大会造成注射困难，力值过小会注射过快过猛造成危险。
❹ 预灌封注射器注射针钢性测试项目：不锈钢针在应用过程中，要求其具备一定的刚性，保证在使用过程中钢针不易弯曲，减小医疗事故发生的可能性。
另外，国际上预灌封注射器还有 ISO 11040 系列标准，如 ISO 11040-4（预灌封注射器用玻璃针管，见表 1），ISO 11040-5（预灌封注射器用活塞），ISO 11040-6（预灌封注射器用塑料针管），ISO 11040-7（预灌封注射器组合件的包装系统），ISO 11040-8（预灌封注射器组合件的要求和测试方法）。
表 1. 玻璃预填充注射器 ISO 11040-4 标准尺寸
06 预灌封注射器的主要厂家
预灌封注射器配件生产厂家众多生物制品、单抗及血液制品领域迅速发展，预灌封产品市场发展空间巨大，全国预灌封注射器约有 3.5 亿支的市场空间。根据国家药品监督管理局（CDE）原辅包登记信息公示的数据，预灌封注射器组合件的主要进口厂商有：BD、Gerresheimer Buende GmbH、SCHOTT Schweiz AG、Nipro Pharma Packaging International、株式会社爱尔特、泰尔茂株式会社、大成化工株式会社等。预灌封注射器组合件国内的生产企业主要有：山东威高集团医用高分子制品股份有限公司、山东威高普瑞医药包装有限公司、山东淄博民康药业包装有限公司、山东省药用玻璃股份有限公司、山东永聚医药科技有限公司、宁波正力药品包装有限公司。
康日百奥是一家专业的生物药 CDMO 服务提供商，位于苏州工业园区，致力于为全球合作伙伴提供高效、高质的生物药外包服务解决方案，以帮助客户缩短药物进入临床试验和上市的时间，服务范围包括细胞株构建，工艺开发、分析方法开发和 cGMP 原液、成品生产。
康日百奥质量体系已通过欧盟质量受权人审计，FDA 第三方审计，已取得药品生产许可证。专业的无菌制剂灌装团队拥有 10 年以上无菌灌装生产经验，康日百奥无菌商业化西林瓶冻干线，无菌预充针、卡式瓶、注射笔灌装线累计成品灌装产能达到 1 500 万支/年，不仅可以灵活满足合作伙伴对于不同工艺，不同类型制剂产线的灌装量日益增长的需求，同时可以完全实现原液生产和成品分装的紧密结合，使合作伙伴的项目加速交付到市场，减少技术转移时间，降低风险，这种服务的集成提供了生产所需的连续性，可以更快地达到设定的里程碑，满足合作伙伴项目过程中的动态需求。
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图 3. 康日百奥含智能机器人预灌封系统的预充针灌装产线
07 总结
预灌封注射器具备减少医护人员配药时的剂量差错、避免取药液时产生的浓度不均情况、提高患者顺应性，保证无菌，且对于运输以及储存而言，预充式注射器易于处理、储存、运输等优点，有效降低成本。由于预充式注射器优点明显，因此在生物医药领域备受青睐，市场需求持续攀升。
关于康日百奥
康日百奥生物科技（苏州）有限公司 是一家专业的生物药 CDMO，位于苏州工业园区东旺路 5 号。公司服务范围包括生物药工艺开发、cGMP 原液生产、无菌制剂灌装等。团队成员均为经验丰富的生物制药行业资深人士，对生物药 CMC 领域有着深刻的理解。康日百奥 Bioworkshops 原液产能 13000L，同时拥有包含西林瓶水针，冻干、卡式瓶、预充针、注射笔等的无菌制剂灌装服务，可完全实现从早期临床前样品生产至商业化生产的高效衔接。
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细胞株构建 | 细胞培养 | 纯化工艺开发 | 制剂处方开发 | 分析方法开发 | 工艺表征工艺验证 | 原液和成品的 cGMP 生产（200L、500L、2000L）| 无菌灌装（预充针、卡式瓶、注射笔、西林瓶水针、冻干）
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