近期，葛兰素史克（GSK）宣布终止在细胞与基因治疗方向的研发投入，将战线转向小核酸药物的消息，引起业界热议。全球制药巨头的举动，难免不会给医药行业释放出信号。但如果从深层次看，GSK 之所以会做出这般策略调整，背后必然有其深意。这一深意，既关乎细胞与基因治疗、小核酸药物两大热门领域的发展，也影响着国内相关药企管线布局的策略。实际上，自 2022 年 10 月以来，GSK 就终止了多项此前敲定合作的细胞与基因治疗项目，并积极布局研发小核酸药物。从 2019 年引进 Ionis 的两款在研 ASO 新药，到 2021 年引进 Arrowhead 的治疗 NASH 的 RNAi 疗法 ARO-HSD，再到 2022 年 12 月引进 Wave 公司的至少 8 个寡核苷酸疗法，而且交易总额越来越高，从 2.62 亿美元到 10 亿美元再到超过 40 亿美元，GSK 对小核酸药物前景的看好毋庸置疑。GSK 核酸药物相关交易
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归其原因，GSK 之所以做出这般策略调整，主要与细胞与基因治疗（CGT）技术特点和行业现状有关。CGT 赛道的火热程度，可以从资本竞相押注，一、二级市场投融资情况中得到答案，这里不再赘述。以技术最成熟的 CAR-T 疗法为例。目前全球共有 8 款 CAR-T 产品获批上市，其中 FDA 批准了有 6 款，NMPA 批准了 2 款，而且靶点主要为 CD19 和 BCMA，适应症主要集中在复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤上，市场竞争激烈。全球已上市 CAR-T 产品
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在研管线方面，目前国内研发进度靠前的 CAR-T 产品，也扎堆于热门靶点 BCMA 和 CD19，同质化不可谓不严重，而针对实体瘤适应症的在研 CAR-T 产品，又多处于临床 I 期甚至临床前阶段，最终能否成药尚待验证。归其原因，一方面是由于 BCMA 和 CD19 靶点已经相当成熟，成药概率更高、研发成本低；另一方面，受限于肿瘤抗原异质性、细胞因子风暴（CRS）等问题，CAR-T 产品针对实体瘤的疗效并不理想，但由于实体瘤的市场空间比血液瘤更大，药企又不得不努力攻克。更值一提的是，目前全球获批的 CAR-T 产品全部为自体 CAR-T，意味着只能治疗单一患者，而这种具备「私人定制」属性的疗法，制备成本和治疗费用都相当高。例如，复星凯特的阿基仑赛注射液（Yescarta，奕凯达）和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（Relma-cel，倍诺达）一针的治疗费用分别高达 120 万元、129 万元。CAR-T 细胞疗法尚未被满足的需求
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正因如此，目前相关药企正想方设法开发出异体 CAR-T，也就是「现货」通用型 CAR-T，通过大规模生产适用于多例患者的治疗用细胞，就能大幅降低生产成本和治疗费用，像常规药物一样提高药物可及性。但无论是扩展到实体瘤，还是解决商业化难题、开发异体 CAR-T，药企都需要投入大量的人力、物力、财力，甚至可能出现难以回本的情况。基于这些因素的考量，GSK 选择放弃细胞与基因治疗也在情理之中。如前文所述，现阶段的细胞与基因治疗赛道似乎并不是最佳布局方向。因此，市场前景良好且拥有诸多优势的小核酸药物，自然能吸引 GSK 强势布局。相较于小分子和大分子等靶向蛋白药物，小核酸的靶点选择范围更广，理论上可以靶向任何 RNA 片段，加之新型化学修饰和递送系统的推出，研发成功率更高，而且只需要锁定致病基因序列，早期研发速度也较快。根据 Insight 数据库，目前全球已有 14 款核酸药物获批上市（不含 2 款撤市产品），适应症主要以罕见病为主，药物类型主要是靶向核酸的 ASO（反义寡核苷酸）和 siRNA（小干扰 RNA）。临床阶段核酸药物进度及成分类别分布
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不过，目前小核酸药物的研发方向，已经拓展至慢病领域（如乙肝、糖尿病等）、传染病和肿瘤领域。未来一旦在这些领域有药品成功推出，市场空间无疑将成几何倍数放大。例如，瑞博生物就有一款针对 2 型糖尿病的在研 ASO 药物 RBD4988，目前已完成两项 II 期临床试验，另外还有针对乙肝的 GalNAc 缀合的 siRNA 药物 RBD1016，可以覆盖中国以及欧美乙肝患者中占绝大多数的 A-E 基因型乙肝患者，目前已处于 II 期临床。除此以外，由于小核酸药物是直接从上游对蛋白质表达直接进行调控，克服了靶向蛋白药物会产生耐药性的问题，并且具有治愈疾病的潜力，有望达到「治标治本」的效果。小核酸药物相比蛋白质靶向药物具有显著优势
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从销售情况看，由于 CAR-T 产品治疗费用高且市场竞争激烈，导致销售表现出现分化。相较之下，目前上市的小核酸药物大多都能保持正增长态势，而且还诞生了小核酸药物领域的第一款「重磅炸弹」——由 Lonis 和 Biogen 合作开发的的 Spinraza（nusinersen、诺西那生钠），用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。Spinraza 的首年治疗成本为 70.8 万美元，被称为「世界上最贵的小核酸药物」，但并不妨碍其自 2016 年上市以来实现销售快速增长，2019 年全球销售额高达 20.97 亿美元，2020 年、2021 年也分别达到 20.52 亿美元、19.05 亿美元。
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值得一提的是，诺西那生钠是中国目前唯一获批的小核酸药物，也是国内首个获批治疗 SMA 的药物，21 年度医保谈判从一支 70 万元降至 3 万元以内的正是它。在国内，自 2019 年获批以来 Spinraza 保持快速增长态势，2020 年、2021 年增速分别达到 851.73%、69.16%，且短短四年间销售额从 516.5 万元飙升至 2022 年上半年的 2.69 亿元（同比增长 224.1%）。种种迹象表明，属于小核酸药物的时代正在到来，而且有望开启继小分子药、抗体药物之后的第三次药物浪潮。除了 GSK 强势布局以外，国内还有不少药企也在抢滩布局小核酸药物。现阶段，乙肝、肿瘤和眼科领域已经成为小核酸药物的热门研发方向，且药物类型主要为 RNAi 和 ASO。以乙肝领域为例。乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的传染病，乙肝患者还可能发展为肝硬化和肝癌。据统计，我国约有 8000 万 HBV 携带者，其中慢性乙型肝炎患者约 2000 万-3000 万例。目前主流的乙肝治疗药物是核苷类药物（恩替卡韦、替诺福韦等）和干扰素，但都未能实现乙肝功能性治愈（即 HBsAg 清除），患者仍需要终身服药。好在，经过现有临床数据验证，小核酸药物对降低 HBsAg 有效，且联合疗法效果更佳。针对乙肝领域，全球研发进度最快的为 GSK 和 Ionis 共同研发的 Bepirovirsen（GSK836），目前已处于 III 期临床，能够在抑制 HBsAg 蛋白表达的同时，通过 TLR8 刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。根据 Ionis/GSK 在 EASL 2022 上发表的 Bepirovirsen II 期 B-Clear 研究数据显示：针对接受核苷治疗的患者，在完成 24 周治疗时达到 28% 的临床治愈率；针对没有接受核苷治疗的患者，在完成 24 周治疗时达到 29% 的临床治愈。B-Clear 研究数据
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此前，腾盛博药在 APASL 2023 会议上公布了 BRII-835 与 BRII-179 联合疗法用于治愈 HBV 感染 II 期研究取得了积极的中期结果：与单独使用 BRII-835 或 BRII-179 相比，联合疗法诱导了更强的抗乙肝表面抗原（HBsAg）的抗体反应，并改善了 HBsAg 特异性 T 细胞应答。腾盛博药 @APASL 2023
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其中，BRII-835 是一种经皮下注射给药的靶向 HBV 病毒 RNA 的 siRNA 药物，已被证明可阻断病毒转录、减少病毒蛋白和减轻免疫抑制，也是首个进入临床的采用增强型稳定化学+（ESC+）技术的 siRNA，可增强稳定性并最大程度地降低脱靶效应，从而可提升治疗效力。在市场空间更为广阔的肿瘤领域，据 Insight 数据库显示，中国企业参与了 7 个临床阶段项目。进展最快的 4 个 II 期临床阶段项目中，仅圣诺医药/香雪制药的科特拉尼（STP705）属于 siRNA 药物，正在推进治疗原位鳞状细胞癌（isSCC）和基底细胞癌（BCC）两种非黑色素瘤皮肤癌的临床试验。国内企业参与的临床阶段核酸药物
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2022 年 8 月，圣诺医药报告了 STP705 对 BCC 患者进行的 II 期临床研究，结果显示在最佳临床剂量 180 μg 下的 5 名患者，实现了 100% 的组织学清除，实现完全清除 (CR)，表明该疗法的潜在可行性。
另外，2022 年 12 月关于 STP705 治疗 isSCC 的 IIb 期研究的中期报告结果显示，作为研究的主要终点，32 名接受 STP705 治疗的患者中，大多数（78%）达到了主要终点指标，即肿瘤细胞完全组织学清除。IIb 期临床试验结果
根据 Sirnaomics 创始人陆阳博士表示，isSCC 的 IIb 期研究和 BCC 的 II 期研究的最新结果显示了 STP705 的疗效，没有任何药物相关的不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs），明确验证了 STP705 治疗非黑色素瘤皮肤癌的广泛潜力。眼科领域方面，弗若斯特沙利文预计中国眼药市场规模将以 16% 的 CAGR 从 2019 年的 28 亿美元增长至 2024 年的 59 亿美元，增长水平远超全球。根据 Insight 数据库，全球已有超过 50 个与眼科相关的小核酸临床进行中，适应症主要集中在干眼症、青光眼或高眼压症等，进展最快的 5 款均已开展 III 期临床或 II/III 期临床。其中，瑞博生物的靶向 Caspases 2 视神经保护的 siRNA 药物 RBD1007，首个开发的临床适应症为尚无临床标准治疗的非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION），目前正在开展 III 期临床，针对青光眼适应症的研发已处于 II 期临床。总结来看，GSK 放弃 CGT，并不意味着这一领域就没有投资机会，关键就在于药企能否解决好实体瘤、商业化和异体 CAR-T 等难题。同样地，全球药企也仍要进一步验证小核酸药物在乙肝、眼科和肿瘤领域的成药性，才能开拓更大的市场空间。就看哪家药企的速度更快了。免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
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