2023-02-13 20:56:37本文来源: Insight数据库
2 月 13 日，石药集团宣布以总金额 6.925 亿美元将其在研 Nectin-4 ADC 授权给美国 Corbus 公司。今日，石药集团发布公告，称其附属公司石药集团巨石生物已与 Corbus Pharmaceuticals, Inc. 就石药集团在研重组人源化抗 Nectin-4 抗体药物偶联物（ADC） SYS6002 在美国、欧盟国家、英国、加拿大、澳大利亚、冰岛、列支敦士登、挪威及瑞士（该地区）的开发及商业化订立独家授权协议。根据该协议条款，石药巨石生物同意授予 Corbus Pharmaceuticals 在该地区开发及商业化该产品的独家授权。石药巨石生物将收取 750 万美元的首付款，并有权收取最多 1.3 亿美元的潜在开发及监管里程碑付款以及最多 5.55 亿美元的潜在销售里程碑付款。石药巨石生物亦有权按该产品在该地区的年度销售淨额计算收取分层销售提成。石药巨石生物将保留该产品在全球其他市场的所有权利。SYS6002 通过采用石药集团专有的酶催化定点抗体偶联技术，该产品能将有效的有丝分裂抑制剂 MMAE 针对性地导向 Nectin-4 表达的癌细胞，而其连接子的稳定性有助于将高浓度的 MMAE 送达肿瘤中，并同时通过减少不良的全身暴露量而将副作用减低。SYS6002 设计具有均匀的 DAR 分布、更高稳定性的专有连接子及降低的药物抗体比率，以提高血液稳定性及肿瘤部位特异性药物释放，从而获得更佳安全性及疗效。据 Insight 数据库显示，石药集团已于去年 11 月启动了一项 SYS6002 治疗实体瘤患者的 I 期临床试验（登记号：CTR20222932），目前尚未开始招募。来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）Nectin-4 能促进肿瘤增生、血管生成、淋巴管生成及淋巴转移，在健康成人组织中的表达量非常低。然而，在多种类型癌症中，包括膀胱癌、三阴性乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌及卵巢癌，Nectin-4 的表达被重新激活并有高表达量。Nectin-4 的正调控亦为一些癌症类型中总体生存率较差的独立生物标记物。由于在癌症中的选择性表达，Nectin-4 已成为有潜力用于治疗各种癌症的靶点。当前，全球范围内获批上市的 Nectin-4 ADC 仅有seagen/安斯泰来 Enfortumab Vedotin（Padcev）。Enfortumab Vedotin 最早于 2019 年 12 月获 FDA 加速批准，用于先前接受过 PD-1 或 PD-L1 抑制剂和含铂化疗方案治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。2021 年 7 月，FDA 授予 Enfortumab Vedotin 常规批准，并扩大适应症，用于治疗顺铂不耐受且既往接受过一线或多线系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。Padcev 获 FDA 批准主要基于 Ⅱ 期临床实验 EV-201（NCT03219333）的积极数据。结果显示，在纳入临床研究的 125 名患者中，客观缓解率为 44%，完全缓解率为 12%，部分缓解率为 32%，中位缓解持续事件为 7.6 个月，分别达到了主要终点和次要终点。除美国外， Enfortumab Vedotin 当前也已在日本、欧盟获批上市。Enfortumab Vedotin 全球项目开发关键节点据报告，全球每年大约有 57.3 万名患者确诊患有膀胱癌，约 21.2 万患者死于膀胱癌，尿路上皮癌就占所有膀胱癌病例的 90%，尿路上皮癌占据一定的市场。据 Seagen 财报显示，Enfortumab Vedotin 2021 年销售额为 3.4 亿美元；从 Seagen Q3 财报来看，2022 年前三季度销售已达 3.24 亿美元，2022 年大概预期 4.33 亿美元～4.45 亿美元，预期同比增长约 27.35%～ 30.88%，实际销售数据也将随着本周 Seagen 2022 全年业绩的公布而揭晓。不过，值得一提的是，据 Seagen Q3 财报，Enfortumab Vedotin 销售增长不及预期，因此也就微降了 2022 年销售额预期。或许这也提醒了 Enfortumab Vedotin 当前获批适应症患者人群略窄，仍需不断拓展市场。事实上，在这方面 Enfortumab Vedotin 确实也取得了一定的成果。在尿路上皮癌领域，其疗法线数不断往前推进中，当前已挺进了一线。Enfortumab Vedotin 联合 K 药一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的补充生物制剂许可申请（sBLA）已于去年 12 月获 FDA 优先审评，PDUFA 日期为 2023 年 4 月 21 日。该 sBLA 基于 Ib/II 期 EV-103 研究队列 A 和队列 K 的研究结果。2022 ESMO 大会上披露了队列 K 的结果数据。队列 K（n = 149）研究显示，Enfortumab vedotin（EV）联合 K 药一线治疗顺铂不耐受 la/mUC 患者的的客观缓解率为 64.5%（95%CI：52.7-75.1），主要研究终点，患者的完全和部分缓解率分别是 10.5% 和 53.9%。但次要终点中位缓解持续时间尚未达到。在安全性方面，在该联合疗法所有级别的治疗相关不良事件（TRAE）中，特别值得关注的是皮肤反应（67.1%）、周围神经病变（60.5%）、眼部疾病（干眼症、视力模糊和角膜病变）（26.3%）、高血糖（14.5%）和输液相关反应（3.9%）。除严重的皮肤反应外，特别值得关注的Pembrolizumab不良事件与先前观察到的单药治疗的安全数据一致。总体而言，该结果与先前报告的 EV-103/KEYNOTE-869 试验剂量递增队列和扩展 A 队列的疗效和安全性结果基本一致。除 EV-103 研究外，Seagen 还登记开展了 EV-302（登记号：NCT04223856） III 期研究，旨在评估与标准疗法相比 Enfortumab Vedotin 联用 K 药一线治疗 la/mUC 患者的疗效。随着疗法线数的往前推进，Enfortumab vedotion 患者群体也将扩大，其市场潜力也将进一步扩大。据 Nature Reviews Drug Discovery 期刊发表的《The oncology market for antibody-drugconjugate》文章预测，Enfortumab vedotion 2026 年全球销售额达到约 35 亿美元，仅次于第一三共的 Enehrtu。但该靶点的空间不至于此。当前安斯泰来/Seagen 还在不断探索更多可能性。首先，在膀胱癌领域，即便尿路上皮癌已占了膀胱癌市场的大头，Seagen/安斯泰来也未放弃肌肉浸润性膀胱癌市场。
Enfortumab Vedotin 与 K 药的联合疗法正在开展另两项 III 期研究EV-303（登记号：NCT03924895）、EV-304（登记号：NCT04700124）试验，均针对肌肉浸润性膀胱癌。2022 ASCO 年会上，安斯泰来公布 Enfortumab Vedotin 单药治疗顺铂化疗不耐受的肌层浸润性膀胱癌患者的 I/II 期临床研究获得积极结果。除膀胱癌，还在积极拓展其他适应症，目前正在美国开展一项 Enfortumab Vedotin 单药治疗去势抵抗性前列腺癌的 II 期临床研究（登记号：NCT04754191），试验主要指标预计于明年 9 月完成。此外，安斯泰来在 2020 年 3 月启动了一项 II 期 EV202 研究（登记号：NCT04225117），旨在评估 Enfortumab Vedotin 在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃食管癌、头颈癌等晚期实体瘤中的有效性和安全性。目前已完成受试者招募工作，试验预计于 2024 年 7 月完成。如 Enfortumab Vedotin 能将适应症拓展至除尿路上皮癌以外的实体瘤，其市场空间或将呈倍数增长。2021 年 12 月，Emergence Therapeutics 宣布成功完成高达 8700 万欧元的 A 轮融资，用于推进其先导产品 Nectin-4 ADC 新药 ETx-22 进入临床概念验证以及其他 ADC 项目的开发，曾在业内引起轰动，也能从侧面看出资本市场对 Nectin-4 ADC 的信心。但从项目开发来看，与 HER2、TROP2 等热门靶点相比，Nectin-4 ADC 当前赛道并不拥挤，据 Insight 数据库显示，当前全球共有 5 款临床阶段在研产品，除已获批上市的 Enfortumab Vedotin 外，其余仍处于较早期阶段。且除石药外，科伦药业 SKB410 也已出海授权给默沙东，另两款分别为百奥泰以及迈威生物所布局。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
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