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BMS 退回 Dragonfly 的 IL-12，细胞因子是否还有继续探索的空间？

2023-02-11 12:41:58本文来源: Insight数据库

2 月 7 日，Dragonfly Therapeutics 宣布百时美施贵宝退回 IL-12 项目权益，后者在花费 6.5 亿美元后，并未看到预想的临床效果，进而放弃。

但 Dragonfly 相关负责人表示，BMS 不应将取消交易的决定归咎于 IL-12 的临床表现，项目经费可能是关键因素。

对于 BMS 退回 IL-12 这个项目，Dragonfly 的态度是积极的，并且 Dragonfly 的研发总裁 Joseph Eid 博士表示，很高兴 IL-12 回归到 Dragonfly 旗下，同时鉴于临床前模型和临床上的表现，会加速 DF6002 在一系列适应症的开发，联用并举。Joseph Eid 曾领导 KEYTRUDA 的临床开发。

DF6002 为长效设计，加了一个 Fc，除此之外，根据其表述，可能并没有再做其他工作，如果是这种设计，未来成功的可能性极低。而 Werewolf 做的是相关的 procytokine。

在临床前的动物模型中，IL-12 的前药有不错的效果。但我个人觉得，到了临床可能效果也一般，不具备肿瘤靶向性，依赖于 Linker 对于肿瘤微环境的敏感性，起到的作用微弱。

Pro-cytokine，一般是用抗体去做遮蔽物。笔者个人觉得，Pro 最多的一个作用可能就是减活，提高给药窗口，而未必真能在肿瘤部分得到可控且准确的释放，一个是酶是否足量，二 Linker在裂解后，遮蔽物能够掉下来。

Cytomx 做过相应的实验，当遮蔽肽亲和力过强时，效果几乎为零，所以只能选择弱亲和力的遮蔽物。例如以下的实验，几乎是无法断定是否是因为 Linker 被裂解而产生的效果，还是本身亲和力较弱，保留抗体部分作用，而起到的效果。

所以，我们再来看 Pro-cytokine，可以借鉴 ADC 的思路。

通过看 IL-12（或IL-2）的临床给药剂量，是非常低的，意味着毒性很大。而当下的 ADC 开发毒素选择一般选择为中弱毒性，所以，定向进化降低细胞因子活性或者开发 Pro-cytokine 就是可以去考虑的方向。而这种设计是不具备肿瘤靶向性的，所以，还在再选择高表达的 TAA 靶点抗体，两者结合，TAA 抗体带着减活细胞因子或者 Pro-cytokine 到肿瘤部位，将冷肿瘤变为热肿瘤，来发挥作用。

但这样的单药药效可能也不会太好，还是要联合化药，或者杀伤性 ADC，甚至在此基础上联合 PD-1 抑制剂。

未来一定是联合用药的天下。可以做的方向也有很多。Pro-cytokine，还有尝试的余地，主要的作用更能在于减活，增大给药窗口，但是可能还是要加上肿瘤靶向性，选择高表达的 TAA，一味的依靠 Linker 对于肿瘤微环境的敏感性，很难如意。

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内容来源：Antibody Research；作者：追溯

编辑：Hebe

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