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BMS 退回 Dragonfly 的 IL-12,细胞因子是否还有继续探索的空间?

2023-02-11 12:41:58本文来源: Insight数据库


2 月 7 日,Dragonfly Therapeutics 宣布百时美施贵宝退回 IL-12 项目权益,后者在花费 6.5 亿美元后,并未看到预想的临床效果,进而放弃。


但 Dragonfly 相关负责人表示,BMS 不应将取消交易的决定归咎于 IL-12 的临床表现,项目经费可能是关键因素。

对于 BMS 退回 IL-12 这个项目,Dragonfly 的态度是积极的,并且 Dragonfly 的研发总裁 Joseph Eid 博士表示,很高兴 IL-12 回归到 Dragonfly 旗下,同时鉴于临床前模型和临床上的表现,会加速 DF6002 在一系列适应症的开发,联用并举。Joseph Eid 曾领导 KEYTRUDA 的临床开发。


DF6002 为长效设计,加了一个 Fc,除此之外,根据其表述,可能并没有再做其他工作,如果是这种设计,未来成功的可能性极低。而 Werewolf 做的是相关的 procytokine。


在临床前的动物模型中,IL-12 的前药有不错的效果。但我个人觉得,到了临床可能效果也一般,不具备肿瘤靶向性,依赖于 Linker 对于肿瘤微环境的敏感性,起到的作用微弱。


Pro-cytokine,一般是用抗体去做遮蔽物。笔者个人觉得,Pro 最多的一个作用可能就是减活,提高给药窗口,而未必真能在肿瘤部分得到可控且准确的释放,一个是酶是否足量,二 Linker在裂解后,遮蔽物能够掉下来。

Cytomx 做过相应的实验,当遮蔽肽亲和力过强时,效果几乎为零,所以只能选择弱亲和力的遮蔽物。例如以下的实验,几乎是无法断定是否是因为 Linker 被裂解而产生的效果,还是本身亲和力较弱,保留抗体部分作用,而起到的效果。


 
所以,我们再来看 Pro-cytokine,可以借鉴 ADC 的思路。

通过看 IL-12(或IL-2)的临床给药剂量,是非常低的,意味着毒性很大。而当下的 ADC 开发毒素选择一般选择为中弱毒性,所以,定向进化降低细胞因子活性或者开发 Pro-cytokine 就是可以去考虑的方向。而这种设计是不具备肿瘤靶向性的,所以,还在再选择高表达的 TAA 靶点抗体,两者结合,TAA 抗体带着减活细胞因子或者 Pro-cytokine 到肿瘤部位,将冷肿瘤变为热肿瘤,来发挥作用。


但这样的单药药效可能也不会太好,还是要联合化药,或者杀伤性 ADC,甚至在此基础上联合 PD-1 抑制剂

未来一定是联合用药的天下。可以做的方向也有很多。Pro-cytokine,还有尝试的余地,主要的作用更能在于减活,增大给药窗口,但是可能还是要加上肿瘤靶向性,选择高表达的 TAA,一味的依靠 Linker 对于肿瘤微环境的敏感性,很难如意。



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内容来源:Antibody Research;作者:追溯
编辑:Hebe
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