Insight 数据库/医药资讯/重磅产品换代升级,创新技术平台引领 BTK 抑制剂新篇章

重磅产品换代升级,创新技术平台引领 BTK 抑制剂新篇章

2023-02-11 12:41:58本文来源: Insight数据库


受益于政策的支持、资本的青睐和先进技术的不断发展,中国新药研发环境持续改善,越来越多的医药企业积极部署新药研发领域,新药研发迎来「黄金发展期」。


瞄准全球新药之言引领新药研发新思路


  改良型新药已成为新药获批的重要途经


美国 FDA 将新药获批路径分为 505(b)(1) 和 505(b)(2) 两类,505(b)(1) 指具有全新活性药物成分的新药,505(b)(2) 指 FDA 已批准药物的改良品种,或此前未成药的分子但使用了他人未授权的数据。根据 FDA 公开信息显示,2021 年共批准了 104 款新药,其中 505(b)(1) 有 54 款,505(b)(2) 有 50 款。中国根据 NMPA 于 2016 年发布的《化学药品注册分类改革工作方案》,将新药申请分为 1 类新药和 2 类改良型新药。2022 年,按注册分类,NMPA 批准了 1 类新药 18 款,2 类改良型新药 23 款(除 2.4 类),2 类新药获批数量已超过 1 类, 成为一种重要的新药获批途径。2 类改良型新药具有自身独特优势:


1) 临床治疗方面,改良型新药具有增强药效、降低副作用、提高患者的服药依从性等明显的临床优势。


资料来源:沙利文分析


2) 药物研发方面,改良型新药具备低成本、高回报、长生命周期的显著优势。传统的新药研发模式通过从众多的备选化合物中筛选得到目标活性化合物,再经药代动力学、毒理学等临床前研究,最后开展临床试验。根据 Biotechnology Innovation Organization 数据,新分子实体研发通常会耗费约 10~15 年的时间,研发费用高达 5~10 亿美元,面临研发周期长、费用高且成功率低等挑战。而改良型新药研发时间约为 5~10 年,研发费用远低于新分子实体,成功率也是新分子实体的 2.3 倍。


资料来源:Biotechnology Innovation Organization,Informa Pharma Intelligence,QLS Advisors,沙利文分析


   贵之言创新研发思路,多维度提升新药特性


相较于传统的研发模式,上海贵之言医药科技有限公司(以下简称「贵之言」)探索新药研发的新思路,利用自主建立的创新药物研发平台,对已上市药物进行前药结构修饰的同时对给药系统进行筛选和匹配,将药效和药代、药物吸收和药物分布置于同一体系进行研究,最终实现更优的疗效和更低的不良反应。与传统新药研发模式不同,贵之言的研发平台在确保药物的有效性和安全性的前提下,药物设计与药代、制剂等领域协同研究,研发过程高效、经济且更具针对性。


贵之言的创新药物研发平台主要包括「AI 化学药物筛选系统」和「NDSIP 递送给药系统」。其中,「AI 化学药物筛选系统」可筛选出在细胞亲和力、代谢稳定性、体内转运、溶解性及渗透性等方面更具优势的化药;「NDSIP 递送给药系统」可提升 API 结构特性、处方组成和处方工艺。新药创新平台融合了两个系统的优点,可对现有临床治疗小分子化药进行有针对性修饰,对药物结构和制剂改造,从而使药物在临床使用中有更好的靶向性和更少的不良反应,提高患者的依从性,降低患者成本。


资料来源:公司资料,沙利文分析  



以新药创新平台为基石,贵之言推进 BTK 抑制剂新一代产品研发


   非霍奇金淋巴瘤疾病负担持续增加


非霍奇金淋巴瘤 (Non-Hodgkin lymphoma, NHL) 是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤,是淋巴瘤的一大类型。据 IARC 数据显示,全球新发 NHL 从 2017 年的 49.8 万例增长到 2021 年的 55.6 万例,复合年增长率为 2.8%,预计到 2025 年、2030 年将分别达到 60.6 万人和 67.0 万人。NCCR 数据显示,中国 NHL 发病人数从 2017 年的 8.6 万人增长到 2021 年的 9.5 万人,复合年增长率为 2.6%,预计到 2025 年和 2030 年,中国发病人数将分别达到 10.5 万人和 11.7 万人。


资料来源:IARC,NCCR,沙利文分析


   BTK 抑制剂已成为多个复发或难治性 NHL 亚型的主要治疗手段


根据中国《淋巴瘤诊疗指南(2022 版)》,弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)的一线治疗通常采用利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合 CHOP、DHAP、CVP、苯达莫司汀、来那度胺等药物进行治疗,同时应根据病人具体情况考虑移植、放疗、化疗、手术等治疗方法。


对于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病(CLL/SLL),该指南推荐 BTK 抑制剂单药使用或与奥妥珠单抗联用为初治或复发患者治疗。同时该指南指出,多数 NHL 亚型患者在治疗后可获得缓解,但复发现象也较为常见。针对复发或难治性的 DLBCL、MCL、MZL,该指南均推荐使用 BTK 抑制剂进行治疗。


   BTK 抑制剂作用于 BCR 信号通路,可有效抑制 B 细胞肿瘤发展


BTK 抑制剂即 Bruton's 酪氨酸激酶 (Bruton's tyrosine kinase, BTK) 抑制剂。BTK 是一种胞质非受体酪氨酸激酶,属于 Tec 激酶家族(在肝癌细胞中表达的酪氨酸激酶)。在各种细胞表面受体的信号传导中起着核心作用(主要包括 B 细胞抗原受体,BCR)。BTK 抑制剂通过作用于 BCR 信号通路,与 BTK 结合而抑制 BTK 自身磷酸化,阻止 BTK 的激活,进一步阻断细胞传导并诱导细胞凋亡,从而抑制恶性肿瘤的生长,达到对于 B 细胞肿瘤发展的控制作用。


目前,市场上的 BTK 抑制剂可分为两代,伊布替尼作为首个获批的 BTK 抑制剂被称为第一代 BTK 抑制剂,随后获批的阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等 BTK 抑制剂被称为第二代 BTK 抑制剂。


   BTK 抑制剂治疗效果显著,但现有上市产品仍存在临床痛点


BTK 抑制剂通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的 BTK 发挥抗肿瘤作用,中国《淋巴瘤诊疗指南(2022 版)》推荐 BTK 抑制剂为初治或复发 CLL/SLL 患者治疗,或用于复发或难治性的 DLBCL、MCL、MZL 患者治疗。此外,伊布替尼获批的适应症还包括华氏巨球蛋白血症(WM)一线治疗、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)二线治疗。


已获批的 BTK 抑制剂产品具有对靶点结合活性强、药效不依赖药代动力学等优点。但同时,现有 BTK 抑制剂产品存在一些临床痛点:高浓度条件下可能引起不必要的脱靶作用,从而引起副作用;若靶点产生突变,会出现耐药性。因此,市场对于安全性更高、耐药性更好的 BTK 抑制剂产品的需求日益增长。



BTK 抑制剂市场规模持续增长,伊布替尼仍「独占鳌头」


   全球 BTK 抑制剂产品获批加速,适应症逐步扩大


截至 2023 年 1 月,全球上市的 BTK 抑制剂有六款,分别为艾伯维和强生共同开发的伊布替尼(Ibrutinib)、阿斯利康研发的阿卡替尼(Acalabrutinib)、百济神州的泽布替尼(Zanubrutinib)、小野制药/吉利德的 Velexbru(Tirabrutinib)、诺诚健华的奥布替尼(Orelabrutinib)和礼来的 Jaypirca(Pirtobrutinib)。中国 NMPA 批准上市的 BTK 抑制有三款,分别为伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼。目前已上市的 BTK 抑制剂的适应症覆盖 CLL/SLL、MCL、WM、MZL、cGVHD、LPL(淋巴浆细胞淋巴瘤)、PCNSL(原发性中枢神经系统淋巴瘤)等疾病。


资料来源:公开信息,沙利文分析


   BTK 抑制剂重磅产品伊布替尼销售额遥遥领先


全球首款 BTK 抑制剂伊布替尼在 2013 年获批上市后,快速占据了全球 BTK 抑制剂主要市场。根据艾伯维和强生公司年报,2021 年,伊布替尼销售额达到 69.4 亿美元,占该年 BTK 抑制剂产品销售总额的 82.9%,成为全球畅销药物 top20 之一。 


注:根据艾伯维和强生关于伊布替尼全球权益划分,伊布替尼全球销售额为艾伯维年报中在美国销售额与强生年报中除美国外全球销售额加总。

资料来源:公司年报,沙利文分析


   全球和中国积极推进新一代 BTK 抑制剂研发


据不完全统计,截至 2023 年 1 月 31 日,全球 BTK 抑制剂在研药物数量约 46 种,在研 BTK 抑制剂的适应症覆盖慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、天疱疮等疾病。


据 CDE 数据显示,中国在研 BTK 抑制剂有 30 种,多家大型跨国公司也积极推动在中国的 BTK 抑制剂产品研发工作,礼来 BTK 抑制剂 LOXO-305 已在中国启动Ⅲ临床,适应症包含套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤;赛诺菲的 SAR442168 在中国启动 Ⅲ 期临床,适应症为复发型多发性硬化、非复发性继发进展型多发性硬化和原发进展型多发性硬化(PPMS)。BTK 抑制剂在未来有望应用在更多的疾病领域。


   BTK 抑制剂市场需求持续增长


自全球首款 BTK 抑制剂伊布替尼于 2013 年问世后,全球 BTK 抑制剂的市场规模快速扩大。从 2017 年到 2021 年,全球 BTK 抑制剂市场规模从 32.0 亿美元增长至 83.8 亿美元,复合年增长率为 27.2%,预计到 2025 年,全球市场将以 14.1% 复合年增长率增长到 141.8 亿美元,到 2030 年,全球市场预计将达到 199.2 亿美元。


中国 BTK 抑制剂市场从 2018 年的 2 亿人民币增长至 2021 年的 18.1 亿人民币,并将以 38.8% 复合年增长率到 2025 年增长到 67.0 亿人民币,到 2030 年,预计将以 17.5% 的复合年增长率增长到 150.1 亿人民币。


资料来源:沙利文分析



解决 BTK 抑制剂临床痛点,贵之言创新药物研发平台实力不容小觑


   瞄准 BTK 抑制剂产品痛点,贵之言推动 BTK 新药研发


目前,全球的 BTK 抑制剂市场主要由伊布替尼占据,但伊布替尼在这约 10 年的临床治疗使用过程中,也逐步暴露出一些临床痛点:可引起多种≥3 级的不良反应事件,如感染、高血压、房颤、大出血等,口服出血风险高达 66%,少部分患者(1~8%)有严重出血风险;首过代谢明显、使用剂量大但生物利用度低等问题。


瞄准伊布替尼目前存在的临床痛点,贵之言全力推进旗下 BTK 抑制剂产品 GY-1068 研发。GY-1068 是已上市药物伊布替尼的前药制剂,前期动物实验研究结果显示 GY-1068 较伊布替尼在药物吸收、耐药性等方面有明显改善,目前正在进行 IND 申报。贵之言新药创新平台利用药物结构筛选系统可设计出符合药代动力学需求的前药分子(新化学实体分子),配以微纳米制剂技术即可得到全新的给药体系。创新的给药体系改变了药物的吸收和分布特性,表现出病灶部位活性药物富集、外周药物浓度则相对较低的优势。


   在研 BTK 抑制剂产品彰显竞争优势


贵之言新药创新平台研发的新一代 BTK 抑制剂临床前研究结果显示该产品具有强劲的竞争优势。


资料来源:公司资料、沙利文分析



贵之言创新药物平台潜力巨大,BTK 抑制剂新药或攻克新适应症


   聚焦新药研发,贵之言竞争力强劲


上海贵之言医药科技有限公司是一家以创新制剂和新靶点小分子化学药物为核心竞争力的生物医药技术研发公司。公司以临床需求为导向,围绕恶性肿瘤及其辅助治疗和疼痛治疗开展研发。公司自主创建了「AI 化学药物筛选系统」和「NDSIP 递送给药系统」相互融合的新药设计平台,针对肿瘤、自身免疫性疾病和抗感染三个重大疾病领域进行新药研发,多款在研产品将陆续进入临床试验阶段。


   创新平台助力多款产品在研,BTK 抑制剂产品即将 IND 申报


目前,贵之言有 4 款药物在研,分别为 BTK 抑制剂、TNF 抑制剂、DNA 烷化剂和 TYK2 抑制剂。公司独家采用结构设计与给药系统相结合的创新体系,设计出前药技术与微纳米制剂技术相融合的产物:NDSIP Oral。NDSIP Oral 在提升生物利用度的同时改变药物的吸收分布特性,既提高疗效又降低副作用。其中,在研 BTK 抑制剂即将 IND 申报。以伊布替尼为对照进行的动物实验发现,NDSIP Oral 的生物利用度比伊布替尼原型药提升了数倍,病灶组织药物富集明显。


   在研 BTK 抑制剂产品有望获批新的适应症


DLBCL 是非霍奇金淋巴瘤的一种主要亚型,约占到全部 NHL 患者的 37.1%,但目前全球尚未有 BTK 抑制剂产品获批该适应症。贵之言在 GY-1068 的前期研究中发现,该产品对于 DLBCL 等适应症也具有良好的治疗效果,有望在后期的临床研究中被证实。贵之言 BTK 抑制剂在研产品 GY-1068 在改善了伊布替尼的临床痛点的同时具有扩适应症的潜力,众多优势使其未来有机会成为 BTK 抑制剂产品市场的有力竞争者。



结语

新药研发是药企生存和发展的重要动力来源,贵之言新药创新平台的建立为公司新药研发注入了强劲动力,多款新药研发工作稳步推进中。展望未来,期待更好的新药产品造福广大患者。


免责声明:本文仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。


编辑:Hebe

PR 稿对接:微信 insightxb

投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn




点击卡片进入 Insight 小程序

国内审评进度、全球新药开发…

随时随地查!

多样化功能、可溯源数据……

Insight 数据库网页版等你体验

点击免费获取,立刻解锁

免费获取试用账号
免费获取一个永久试用的 Insight 账号,了解更多医药行业数据情报