2023 年 1 月 19 日（国内 1 月 20 日），大年二十九，虎年的倒数第二天，礼来又被 FDA 敲了一闷棍。其备受瞩目的阿尔茨海默病新药 Donanemab（以下简称：D 药）在美国加速上市的申请遭到 FDA 发送完整回复函（CRL），被拒了。以阿尔茨海默病领域的临床需求来看，D 药一旦获批，成为年销售额突破 10 亿美元的「重磅炸弹」可以说水到渠成。此前各路分析师、行业人士、媒体都极为看好 D 药的获批都极为看好，一是因为 FDA 曾对阿尔茨海默病领域表现过无比宽容的态度，二是因为 D 药与已上市的 Aduhlem（以下简称：A 药）在头对头比较中做出了极显著的差异，堪称完胜。此次被拒实在令人大跌眼镜。由于事情发生在过年期间，没有引起广泛关注，但事情本身是值得聊一聊的。因为被拒的原因，虽然十分合理，但却透露着一丝荒诞，甚至搞笑。FDA 表示：递交上市申请所基于的临床试验中，接受至少 12 个月药物治疗的患者数量有限（至少为 100 名）。除此之外，FDA 在完整回复函中未提及其它缺陷。问题处在试验设计，拒批确实没毛病，但出问题的点却是「用满 12 个月药物的患者数量不够」。这种问题，不能提前预见或者及时与 FDA 沟通以避免发生吗？重新等待试验数据的完成，再递交申请，再到获批，又多耽误了一年半载，损失的美元以亿计，这个责任，应该谁来担？我们先来看一下，D 药递交申请基于的试验是怎么样的。尽管 2022 年 11 月礼来披露了 D 药与 A 药头对头三期临床试验的结果，但上市申请早就递交，基于的是一项名为 TRAILBLAZER-ALZ 的二期临床试验。试验数据在 2021 年 5 月 6 日发表在了 NEJM 杂志上。https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2100708?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed试验共评估了 1955 例患者，最后挑选了其中的 272 名入组，由于最开始还设有联合治疗组，所以有 15 名患者进入了联用组，余下 257 名患者，以 1:1 的比例分在 D 药治疗组和安慰剂组，终点为患者从基线至 76 周时的 iDARs 评分变化。其中分到 D 药治疗组的足有 131 名患者，应该是足够的，那为什么会出现患者数量不足 100 的情况呢？因为试验组里最终完成试验的只有 71.8%（94 名），有近 30% 的患者没有完成试验，导致最后差了 6 个人。为何完成率只有 71.8%？可能是由于中途干预的问题。在试验方案中 INTERVENTIONS（干预措施）部分里写到，如果通过 Florbetapir PET 评估的淀粉样蛋白斑块水平在 11~25 centiloid 之间，表明斑块已经被去除，则将剂量降低；如果小于 11 或连续两次处于 11~25 的区间，则将 D 药替换成安慰剂。评估时间分别在第 24 周和第 52 周时进行。因此，在礼来的新闻稿中，对「患者不足」给出的回应是，由于斑块减少速度的情况，许多患者早在治疗 6 个月时就可以停止给药，导致只有不足 100 名患者接受 D 药治疗达到了 12 个月。但不管怎么说，因试验设计问题导致上市被拒，给出试验方案的人肯定逃不了责任，同样，审核人以及给出重要支持决策的主要人员（例如相关的 CRO 公司、第三方咨询公司等）也有责任。对比一下 A 药和 Lecanemab（以下简称：L 药）递交申请时给的样本量。A 药是跳过二期直接做三期，获批基于的 EMERGE 研究样本量超过 1500 例，安慰剂组、低剂量治疗组和高剂量治疗组都超过了 500 名患者。L 药获批基于的二期临床数据也有超过 800 名患者入组，其中有 610 名在治疗组里。对比下来，D 药试验的样本量确实是有点少了，而且还是从 1900 多个患者里一步一步筛到只剩 94 个的，试验负责人难辞其咎。如果要最大化药品上市成功率，与监管机构的密切沟通必不可少。可以肯定的是，在 TRAILBLAZER-ALZ 试验开始前，试验方案肯定是与 FDA 沟通过并且获得了认可的，如果在试验开始前的沟通中，FDA 已经明确表示过治疗组患者最终样本量必须大于 100，那礼来肯定是全锅。如果没有在开始前约定好，而是在审批过程中才觉得 94 个患者数量太少，那 FDA 多少得背点锅。毕竟，在 A 药两项三期临床试验结果矛盾的情况下，都能召开专家咨询委员会慎重讨论，并且在专家反对的情况下仍然坚持获批，说明了 FDA 在阿尔茨海默病领域的开放态度。那么，是否应当保持对同一类药品的评价统一性？是否可以在礼来设计干预方案时就表达出对于样本量的担忧？如果是在礼来方面已经递交申请后才觉得样本量太少，是否也可以召开一个专家咨询委员会讨论一下过少的样本量能否支持药品获批？L 药在出现了 3 例患者死亡的情况下，仍然能获批上市，那因为样本量少了 6 个而拒绝 D 药上市，多少有点「双标」。这不是礼来第一次被「偷袭」了，2022 年震动中国药圈的信迪利单抗出海受挫事件里，也是 FDA 先表示对单一中国数据的欢迎态度，后又「大变脸」否认单一中国数据对美国人群的适用性，让信达/礼来很是被动。当然，除此之外，我们还可以开一下脑洞，找到另一个未被提及，但有可能影响 FDA 想法的「隐藏责任方」。L 药的加速获批是阿尔茨海默病领域的里程碑事件，有一种观点认为 L 药名为「加速获批」，实为「常规批准」，因为在 FDA 加速批准前，其确证性三期临床试验结果已经出炉，并取得积极结果。新药的审批是一个动态过程，监管机构对药品的态度完全可能依照现有疗法的改变而发生变化。最典型的是突破性疗法的认定，FDA 在过去两年取消了 17 个突破性疗法认定，有一部分原因是因为现有治疗局面发生巨大变化。比较知名的案例是默沙东的抗丙肝「口服鸡尾酒疗法」艾尔巴韦格拉瑞韦片（商品名：择比达），曾在 2013 年 10 月的时候被 FDA 授予突破性疗法认定，但 2014 年吉利德公司 Harvoni 和艾伯维公司的 Viekira Pak 上市后，FDA 就以「丙肝领域治疗迅速发展」为由，撤销了其突破性疗法认定。不过这并没有影响其获批上市，毕竟试验做的还是一板一眼的，数据很好。而如果 L 药的确证性试验已经证实了 Aβ假说的可行性，FDA 就很有可能对后续的抗 Aβ药物都提出类似的试验终点要求，至少，是更高的试验结果要求，以「纠正」自己之前过于宽松的监管态度。换句话说，L 药打破常规地完成了「改善症状」的硬终点，有可能成为压死 D 药的最后一根稻草？
D 药被拒跟很多药企其实没多大关系，但弄清楚责任出在哪里，避免刀砍刀自己头上，确实挺有必要。
无论是试验设计时对样本量冗余的考量、干预措施的设计，还是跟监管机构的密切沟通，负责人都要考虑全面，责任重大。
另外，研发创新药时考虑到药品开发过程中治疗格局的变化确实也挺重要，不仅关系获批与否，也关系上市后的销售额。
虎年对礼来确实是流年不利，年头、年尾各迎来当头一棒。期待兔年能有好的进展，也祝愿 Donanemab 能早日完成后续试验，尽早获批上市，解决阿尔茨海默病领域的燃眉之急。
1、Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, Wessels AM, Ardayfio PA, Andersen SW, Shcherbinin S, Sparks J, Sims JR, Brys M, Apostolova LG, Salloway SP, Skovronsky DM. Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2021 May 6;384(18):1691-1704. doi: 10.1056/NEJMoa2100708. Epub 2021 Mar 13. PMID: 33720637.2、Swanson CJ, Zhang Y, Dhadda S, Wang J, Kaplow J, Lai RYK, Lannfelt L, Bradley H, Rabe M, Koyama A, Reyderman L, Berry DA, Berry S, Gordon R, Kramer LD, Cummings JL. A randomized, double-blind, phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer's disease with lecanemab, an anti-Aβ protofibril antibody. Alzheimers Res Ther. 2021 Apr 17;13(1):80. doi: 10.1186/s13195-021-00813-8. Erratum in: Alzheimers Res Ther. 2022 May 21;14(1):70. PMID: 33865446; PMCID: PMC8053280.免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
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