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Insight 深度报告 | 乳腺癌药物发展报告

2023-01-14 14:37:09本文来源: Insight数据库

乳腺癌是全球女性人群中最常见的恶性肿瘤，2020 年国际癌症研究机构（IARC）发布的数据表明，2020 年约有 226 万女性被诊断为乳腺癌，首次超过肺癌确诊人数 221 万，成为「全球第一大癌症」。在中国，乳腺癌造成的沉重疾病负担亦不遑多让，而且伴随人口老龄化的放大作用，如无持续有效的干预，疾病负担在女性人群中有可能会进一步加重。

在针对乳腺癌的各式疗法中，药物治疗扮演了关键角色，其研发在近年来取得相当大的进展。丁香园 Insight 数据库分析师团队专门撰写了「乳腺癌药物发展报告」，对乳腺癌的药物治疗现状、药物市场变化趋势及新药研发情况进行了综述，特别对基于 PROTAC 技术的乳腺癌新药做了系统介绍，以飨数据库的广大用户和公众号读者。

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乳腺癌治疗机遇与挑战并存

乳腺癌是发生于乳房细胞中的癌症。乳腺癌最常起源于泌乳导管细胞（浸润性导管癌），也可能起源于名为小叶的腺组织（浸润性小叶癌）或乳腺内的其他细胞或组织。

按照分子分型，乳腺癌可分为 HR+/HER2-，HER2+（HR+/HR-）及 TNBC（三阴性乳腺癌）。其中 HR+/HER2-型最普遍，人群占比约 70%，早期采用内分泌治疗和化疗，I 期五年生存率可达 99%。转移后中位总体生存期（mOS）是 4-5 年，而晚期采用 AI+CDK4/6 抑制剂治疗（mPFS：2 年）。

HER2+（HR+/HR-）型的人群占比约为 12~20%，早期采用化疗+HER2 靶向药，晚期可采用紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（mPFS：18.5 月)。HER2+/HR+患者，早期可采用内分泌治疗，晚期可采用内分泌疗法联合 HER2 靶向药（mPFS：9.6 月）

TNBC 型是最为凶险的乳腺癌亚型，人群占比约为 15%。虽然 I 期五年生存率可达 85%，但转移后 mOS 仅 1 年左右，且对内分泌治疗无效，对 HER2 靶向药也无效，治疗选择有限，因此晚期 TNBC 急需更好的药物出现。

乳腺癌确诊病例的与日俱增催生出庞大的治疗需求，令相关药物市场快速增长。据弗若斯特沙利文的数据，全球乳腺癌药物市场从 2015 年的 194 亿美元增长至 2019 年的 292 亿美元，复合年增长率为 10.8%。全球乳腺癌药物市场预计将在 2024 年增长至 434 亿美元，并在 2030 年达到 699 亿美元。

中国市场也不例外，随着曲妥珠单抗等靶向治疗药物在中国陆续获批并进入国家医保目录，乳腺癌市场规模从 2015 年的 269 亿元增长到 2019 年的 450 亿元，复合年增长率为 13.7%。预计中国乳腺癌市场将会以比全球更高的增速在 2024 年增长至 739 亿元，并在 2030 年增长至 1,223 亿元。

乳腺癌治疗药物成就斐然

在过去的数十年里，乳腺癌治疗药物进展迅猛。FDA 在 1991-2021 年批准的所有实体肿瘤治疗药物中，乳腺癌药物获批数量最多，占比 20%，达到了 24 种。这些成果极大丰富了乳腺癌的治疗策略，很好缓解了乳腺癌患者的未及之需，而且为其他瘤种的药物研发提供了宝贵的思路。

乳腺癌的药物治疗现今已拥有化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗等多样疗法，ADC 及 PROTAC 等前沿技术亦得到了大量应用。

综合来看，尽管乳腺癌治疗已经进入到精准医学的时代，但化疗依然发挥着基石作用，以蒽环类、紫杉类等药物为基础的化疗已显著改善乳腺癌患者生存。在此基础上，仍有新的化疗方案不断出现。譬如近年出现的节拍化疗、剂量密集化疗等新型治疗模式均为乳腺癌患者带来了不同程度的获益。

内分泌治疗是乳腺癌的重要治疗策略之一。1977 年他莫昔芬的上市开启了乳腺癌内分泌治疗的先河。该疗法主要适用于 HR 阳性的乳腺癌患者，包括早期患者的新辅助和辅助内分泌治疗，以及晚期患者的解救内分泌治疗，需要长期辅助治疗或维持治疗的患者更加适合进行内分泌治疗。

乳腺癌是最早应用靶向治疗的瘤种之一。1998 年 FDA 批准曲妥珠单抗与紫杉醇联合用于 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗，打响了乳腺癌靶向治疗的第一枪。2010 年之后，靶向药物占了新批准乳腺癌药物的大多数。2012 年帕妥珠单抗上市，曲帕双靶方案应运而生。2013 年 T-DM1 上市使之成为首款 HER2 靶向的 ADC 药物。之后 T-Dxd、拉帕替尼等药物相继上市，更加丰富了 HER2 阳性乳腺癌的治疗选择。

TNBC 是乳腺癌治疗面临的重大挑战，与 HR+/HER2-型和 HER2+（HR+/HR-）型相比，TNBC 由于缺乏治疗靶点，化疗是主要的治疗方法，晚期 TNBC 的中位 OS 仅为 10-13 个月。2020 年上市的 Trop-2 ADC 化合物（Trodelvy）可用于 TNBC 的治疗，但对 TNBC 晚期转移性患者而言，依然存在着极大的未满足临床需求，亟待基础研究和临床转化实现突破，以期改善患者的 ORR 和生存期。

PROTAC 技术异军突起

数十年来，乳腺癌的药物治疗已取得长足进展，但以耐药和复发为主要特征的治疗挑战依然存在。为此研究者试图在新的方向上挖掘更有前景的药物，以因应上述挑战。在这一领域，虽然大分子药物研发持续高烧不退，但小分子药物凭借自身独特优势，仍然是研发主战场，而 PROTAC 技术是新兴小分子新药研发的一种利器。截至 2022 年，全球已有逾 20 款 PROTAC 药物陆续进入了临床阶段。

PROTAC 是一种异双功能分子，一端结合靶蛋白，另一端招募 E3 连接酶，形成三元复合物，于是靶蛋白就被打上泛素化标签，泛素化的蛋白被细胞内的蛋白酶体识别并降解，且 PROTAC 技术只需要具备与靶蛋白结合的活性，不需要有直接抑制靶蛋白的活性。

针对 HR+/HER2- 型中的雌激素受体 ER 靶点，研究者已设计了多个 PROTAC 化合物。其中临床研究进展较快的候选药物是 Arvinas 公司的 ARV471。该药物的 2 期研究表明，该药物具有良好的耐受性，临床获益率为 38%（n=71）。ARV471 的 3 期研究已于近日启动。2022 年 11 月 16 日，辉瑞和 Arvinas 公示了 ARV-471 的 3 期临床试验方案，计划入组 561 例晚期复发性乳腺癌患者，与氟维司群头对头对照，预计在 2024 年初步完成 ARV-471 的 3 期研究。

国内冰洲石生物旗下的 AC682 也赢得了业界的关注。该候选药物是公司基于 AI 药物发现平台开发的一款雌激素受体 α（ERα）降解剂，用于治疗 ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌。临床前数据表明，AC0682 对 ERα 野生型和突变型具有强效、选择性的蛋白降解能力，在 ER 阳性动物肿瘤模型中表现出优异的抗肿瘤活性。2021 年 12 月和 2022 年 10 月，AC682 已分别在中美两地启动了 1 期研究。