美国时间 1 月 6 日，也就是今天，是 FDA 给出的仑卡奈单抗（Lecanemab）审评决定时间。这无疑是阿尔茨海默病领域继 Aducanemab 之后的下一个重要里程碑。

无数疑问仍然存留在人们心里：基于 Aducanemab 的巨大失败，FDA 是否会采取更谨慎的态度，因而延误后续同类新药审批？仑卡奈单抗的 III 期临床突破性成功，能否打动 FDA 和临床医生？美国医保会如昔日 Aducanemab 一样拒绝买单吗？

按中美时差来看，这些信息，或许要在今天凌晨才见分晓。而在此之后的 2 月，我们还将迎来礼来 Donanemab 的审评决定，本次仑卡奈单抗的审评结果，也将是监管机构对 Aβ 抗体态度的折射。

III 期临床成功曾引起轰动，

仑卡奈单抗能否带领 Aβ 抗体走出泥泞？

Aducanemab 获批带来的短暂繁荣之后，紧随其后的是整个领域接踵而至的打击：商业化大败、渤健高管离职、大量裁员、调整与卫材的交易……近期，美国国会在完成对 FDA 的调查之后，更是指出了一些 FDA 审评过程中与企业交流的不妥之处。

在此情况之下，AD 领域急需一个积极信号来提振信心。Lecanemab 的 III 期成功，提高了行业对该药后续成功的预期。卫材和渤健更是表示，将在 3 月份递交常规批准申请，以将加速批准转为完全批准。

卫材和渤健在 2021 年下半年开始向 FDA 滚动提交上市申请（BLA），BLA 的提交基于 IIb 期概念验证临床试验 Study 201 的数据和 III 期临床试验 Clarify AD 的安全性数据。2022 年 5 月，他们完成了资料的滚动提交，以优先审评通道获 FDA 受理，给定的 PDUFA 决定日期在 2023 年 1 月 6 日。

2022 年 9 月 28 日，卫材/渤健共同宣布了确证性 III 期临床试验 Clarify AD 研究（试验登记号：NCT03887455）的大获成功。这一结果一经公布，就引起了轰动。除 Aducanumab 的 EMERGE 研究之外，这是第一个在确证性 III 期临床中取得积极结果的同类药物，具有里程碑意义。目前，这项结果的详细数据已经在 11 月的阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上发布。

详情可跳转阅读 Insight 往期报道 >> 卫材 Lecanemab 验证性 III 期 Clarity-AD 全部结果公布

III 期临床试验 Clarity AD 结果 @Insight 数据库

截图来自：Insight 数据库网页版 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

虽非头对头，不过单纯从数值上对比参考一下 Lecanemab 的 Clarify AD 试验的结果和 Aducanumab 的 EMERGE 试验（成功）和 ENGAGE 试验（失败）：

在疗效方面，Clarify AD 试验的结果接近于 EMERGE 试验的数据，分别带来 27%（difference=-0.45 [95%CI，-0.67 to -0.23]，P=0.00005）和 22% （difference=-0.39 [95%CI，-0.69 to -0.09]，P=0.012）的临床痴呆评分综合（CRB-SB）改善。不过 ENGAGE 试验在同样配置下却未带来 CRB-SB 评分的改善，这曾为 Aducanumab 引来大量质疑；

EMERGE & ENGAGE 试验疗效数据

J Prev Alzheimers Dis . 2022;9(2):197-210. doi: 10.14283/jpad.2022.30.

安全性方面，EMERGE 试验在 Aducanumab 低剂量组和高剂量组分别发生了 26% 和 35% 的 ARIA-E（水肿/渗出性改变），而 Clarify AD 试验中 Lecanemab 的相应发生率为 12.6%，后者可能具备更佳的安全性。不过，近期连续报道的 Lecanemab 组 3 例患者死亡事件，虽未完全与药物治疗挂钩、且在安慰剂组中有同样的死亡率，也仍旧引发了部分对该药的质疑。

J Prev Alzheimers Dis . 2022;9(2):197-210. doi: 10.14283/jpad.2022.30.

因此，疗效方面能否获得医生、监管方和支付方的认可，安全性方面又能否打消疑虑？这些仍是未知数。不过 Clarify AD 研究的成功，仍为阿尔茨海默病新药开发领域照进了曙光。

Lecanemab 为何取得成功？也许我们可以从药物作用机制和临床试验两方面来对比观察。

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首先从药物作用机制方面，尽管都是 Aβ 抗体，各家产品实则各具特点。在 Aβ 假说提出之后，不同药物研发公司各展神通，对 Aβ 的合成和清除不同阶段不同形态的 Aβ 针对性打击，而在一个成功者出现之前，哪种机制的药物能够真正对阿尔茨海默病病理过程形成精准击破仍旧蒙昧不明。

举例来说，渤健和卫材的前一款 AD 药物 Aducanumab 结合于可溶或不可溶的 Aβ 蛋白，而 Lecanemab 结合区与此不同，针对性清除其中可溶性、有毒的 Aβ 聚集体（原纤维），礼来的 donanemab 则靶向 N3pG 修饰的 Aβ 蛋白，这是 Aβ 蛋白斑块的一个亚型。如今 Lecanemab 的成功是否意味着 AD 药物研发终于撬开了 Aβ 假说的突破口，击中其关键？

而在临床试验设计方面，两款药物 III 期临床的入组人群也略有差异。Lecanemab 取得成功的 Clarify AD 研究中未限制 APOE4 携带者，而有些监管机构则对此有要求。

不过，对于 Lecanemab 的成功，也仍需辩证看待。曾经 Aducanumab 上市后遇到的问题，也是 Lecanemab 上市后需要解决的，如适应症范围问题、老年医保支付意愿等，将是影响商业成功的重要因素。

Aducanumab 最初获批适应症为阿尔茨海默病，这一范围实则相当广泛；而获批仅仅一个月，在争议声当中，其适应症就被缩窄到患有轻度认知障碍或轻度痴呆的早期阿尔茨海默病患者，即临床试验中接受治疗的人群。这大大降低了上市之后的销售峰值预期。

来自 Drugs@FDA

另外，给予 Aducanumab 致命一击的还是医疗机构拒入和医保拒付这两方面。即便获批上市，药企仍要面临不小挑战，希望这些行业领头人们能够披荆斩棘，为 AD 患者群体带来真正的疾病改善，带领 AD 药物研发重登巅峰。

从近期动作来看，卫材和渤健也对 Lecanemab 的成功充满信心。2022 年 3 月，两家公司修订了阿尔茨海默病合作协议，将 Lecanemab 的供应协议从 5 年延长至 10 年；7 月，卫材宣布调整组织架构，裁撤肿瘤学部门，将其全球研发（R&D）组织从以前的业务集团结构改革为新的研发组织 DHBL（Deep Human Biology Learning），并将以 Lecanemab 为首的神经疾病领域产品作为其最重视的项目。

礼来 Donanemab 将是下一位撞线者

在 Lecanemab 之后，礼来的 Donanemab 将是下一位撞线者。礼来在 2021 年 10 月就已经向 FDA 滚动递交上市申请，时间上与卫材/渤健相去不远，而在今年 2 月份，其审评决定也将到达。此外，礼来还开发了「下一代」药物 Remternetug（LY3372993），也已经进入注册 III 期临床之中。

礼来一向是敢于通过「头对头」临床试验证实自家新药获益的企业。在 Aducanumab 获批不久，礼来就迅速跟上，启动了头对头研究正面 PK。在 2022 年 11 月 30 日的 CTAD 会议上，随着 Lecanemab 的 Clarify AD 试验完整数据发布，礼来也发布了头对头 III 期临床 TRAILBLAZER-ALZ 4 研究数据。结果显示，Donanemab 实现了更佳的淀粉样蛋白斑块清除率，且并未带来更高的不良反应 ARIA 发生率。

具体而言，在第 6 个月时，Donanemab 组有 37.5%（25/66）的患者实现了脑蛋白斑块清除（定义为脑淀粉样蛋白斑块水平 ＜ 24.1 Centiloids），而 Aducanumab 组则仅有 1.6%（1/64）。关键次要终点方面，经过 6 个月的治疗，Donanemab 相较于基线减少了 65.2% 的脑淀粉样蛋白水平，而 Aducanumab 则为 17.0%。至于安全性方面，两者的 ARIA 发生率为 25.4% vs. 26.1%，其中包括 2.8% vs. 4.3% 有症状。

目前，TRAILBLAZER-ALZ 4 还在进行中，将在 12 个月和 18 个月进行二次分析。

TRAILBLAZER-ALZ 4 研究数据

截图来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

不过，头对头 Aducanumab 能够为 Donanemab 带来多少说服力？多家外媒纷纷对此打上了一个问号。此外 TRAILBLAZER-ALZ 4 研究还是一项样本量仅 148 人的小型 3 期临床，且采取生物标志物而非症状改善作为终点。

值得一提的是，这项研究也仅仅是礼来针对 Donanemab 开展的 5 项证明疗效和安全性的研究之一，期待后续结果的持续披露能够带来更多积极信号。

组织架构调整方面也能看出礼来的重视。2021 年 9 月，礼来完成了组织架构调整，将生物医药部门（Lilly Bio-Medicines）拆分为 2 个业务部门：神经科学和免疫学，其中神经科学业务部由前礼来肿瘤学总裁 Anne White 女士担任总裁，以推进包括 Donanemab 在内的重要管线。

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编辑：加一

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