正大天晴获 Ensitrelvir 中国大陆市场推广权，国内已报上市

12 月 29 日，中国生物制药发布公告称其附属公司正大天晴药业与平安盐野义平安盐野义签订独家市场推广协议。据此，正大天晴获授予新型冠状病毒感染（COVID-19）治疗药物 Ensitrelvir（S-217622）在中国大陆地区的独家市场推广权，初步为期五年。

Ensitrelvir 在临床试验中同样表现出不错的疗效。Ensitrelvir 同样为一款 3CL 蛋白酶抑制剂，由北海道大学与盐野义制药株式会社共同研发。3CL 蛋白酶是新型冠状病毒（SARS-CoV-2）病毒增殖所必需的一种酶，Ensitrelvir 通过选择性地抑制 3CL 蛋白酶从而抑制 SARS-CoV-2 的增殖。

在盐野义公布的 Ensitrelvir IIb 期研究结果中，研究者评估了各组中病毒滴度阳性的患者比例：相比安慰剂组，第 4天 低剂量组和高剂量组病毒滴度阳性患者比例分别下降了 98.1% 和 94.6%，均达到显著性差异。

病毒滴度阳性转阴所需时间方面，低剂量组和高剂量组较安慰剂组分别缩短了 40 小时和 30 小时，显示出迅速清除病毒的作用。

在后续进行的 III 期临床试验结果显示，在入组的 1,821 名轻症至中等症状患者中（无论其是否有重症化风险或是否接种过疫苗)，Ensitrelvir 针对奥密克戎毒株典型的 COVID-19 五大症状（鼻塞/流涕、喉咙酸痛、咳嗽、发热和疲倦）均有明显改善，症状消失时间（167.9小时 vs. 192.2小时，p=0.04）达到了主要终点，在次要终点病毒滴度转阴时间上也显著优于安慰剂。

同时，监测第四天病毒载量情况，相比于安慰剂，Ensitrelvir 的治疗组降低了 25 倍，而 paxlovid 治疗组在第五天病毒载量降低在 10 倍左右。该结果为非头对头临床试验数据，只能作为部分参考。

由以上结果来看，Ensitrelvir 的临床设计及主要终点还是有别于 paxlovid。临床结果也自然有一定差异。

通过体外的数据对比，S-217622（Ensitrelvir）确实在一定程度上优于 Nirmatrelvir。但 paxlovid 是二药合一，由小分子药物 PF-07321332（即Nirmatrelvir，奈玛特韦）和利托那韦组成。Nirmatrelvir 为 SARS-CoV-2 的主要蛋白酶（Mpro）抑制剂，利托那韦为 Nirmatrelvir 的药效增强剂，抑制 CYP3A 介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦血药浓度，两者联合应用治疗新冠病毒感染，可能实际中还是有些差异。但从降低病毒载量的非头对头临床试验数据来看，S-217622（Ensitrelvir）确实也有一定优势。

而瑞德西韦（Remdesivir）与 S-217622 相比，数据多数占优。上图只是针对 Delta 毒株，但通过对比 S-217622 在其它毒株上的数据来看，同一药物对各亚型之间的有效性基本在同一水平。

瑞德西韦在体外数据相比于 S-217622 可能更占优势，但 VV116（X6）与瑞德西韦的体外数据对比，VV116（X6）数据还是要优于瑞德西韦的。VV116（X6）的  EC50为0.35μM，而瑞德西韦 EC50 为 1.71μM。

体内数据也有一定对比，相对较低剂量的 VV116 数据能够与较高剂量的瑞德西韦数据持平。

以临床前的数据来看，这些药物大都处在相当级别，仅体外活性方面 VV116>S-217622（Ensitrelvir）>Nirmatrelvir。但以简单的体外数据并不能完全断定在临床实践中孰优孰劣。同时，药物的体外活性，仅是药物成药的一个方面，其它数据，如PK，TK，稳定性等都是重要参考。

在整体抗病毒活性相当的情况下，基本的药物成药性确定，临床设计至关重要，以及主要终点的采纳都可能决定一个项目的成败。从现有的数据来看，可以确定的是 S-217622（Ensitrelvir），paxlovid，以及君实的 VV116 都具有明确的抗病毒能力，并且能够降低病毒载量。

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