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进取与稳健双管齐下，驱动研发管线从 License-in 向自主研发转型

2022-12-17 10:00:04本文来源: Insight数据库

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近年来，受益于大刀阔斧的药政改革以及创新药行业激励政策不断出台，行业创新能力日益进步，创新成果陆续落地，投融资活动也快速升温，但自 2021 年下半年起，多重不确定性因素叠加，行业迎来充满「寒意」的调整。

在这一系统性风险影响下，歌礼制药也受到了波及。不过，凭借药物研发的既有积淀以及创新药领域的前瞻布局，公司发展态势很快触底回升，并在稳健经营的基础上，从 License-in 转型至自主研发和 license-in 并驾齐驱，将管线从病毒性疾病拓展至非酒精性脂肪肝、肿瘤等更广阔领域。

本期丁香园 Insight 数据库 BU Head 王辉先生对话歌礼制药高级副总裁兼执行董事何净岛女士，请她就相关话题展开分享。

王辉先生：在中国创新药企业中，歌礼制药是为数不多聚焦于抗病毒药物研发的公司。请问在歌礼创立之初，选择这一方向是出于何种考虑？

何净岛女士：歌礼在创立之初选择抗病毒药物作为公司的发展方向，一方面与公司创始人吴劲梓博士在药物研发领域有着逾二十多年的经验有关，特别是他拥有丰富的抗病毒药物研发经历。吴博士在 2008 年 6 月至 2011 年 2 月期间，在葛兰素史克担任研发副总裁，主要负责多个抗病毒领域临床前和临床阶段候选药物的发现和开发。

另一方面，在歌礼成立的 2013 年，中国本土抗病毒药物研发几乎是一片空白。尽管国际制药企业已经在中国开展了相关临床试验，但本土公司仍然多以生产仿制药为主。尤其是在国外已经取得突破性进展的丙肝口服药物研发领域，没有一家中国本土药企在进行相关研发，无法满足千万中国慢性丙肝患者的迫切医疗需求，也无法实现慢性丙肝这一重大公共卫生问题的解决。

鉴于上述背景，歌礼选择抗病毒药物作为创业的首选方向。

王辉先生：歌礼制药在建立研发管线时采取 License-in 和自研双轮驱动的策略，您认为二者各有哪些优缺点？

何净岛女士：对公司的发展而言，二者各有其优劣。比如 License-in 产品已经过一定的前期验证，相对风险较小，上市速度更快。而自主研发要承担更多资金投入和更大失败风险，但可以持续提升公司的整体研发能力，有利于公司中长期发展。对患者而言，药物来源无论是 License-in 还是自研，只要能够祛除病痛，都是好药。

在做 License-in 的项目时，关键在于必须以患者的临床需求为导向，有效兼顾企业短期和中长期发展的平衡，不要跟风踩热点。对于歌礼来说，也许因为公司创始人是科学家出身的缘故，我们把发展的重心还是放在真正能给公司和行业带来积淀的自主研发上。

近年来，这些积淀已经令歌礼收获良多，公司的产品管线从抗病毒药物延伸至非酒精性脂肪肝和抗肿瘤等领域，在巨大的未满足的临床需求中开辟出了新市场。

歌礼医药交易情况总览图，数据截图：Insight 数据库

王辉先生：相较肿瘤、心血管和神经等慢性疾病药物的研发，您认为抗病毒药物的研发难点主要体现在哪些方面？针对这些难点，公司采取了哪些措施加以克服？

何净岛女士：首先我们不是先知，无法预测下一次的重大疫情是由哪种病毒的传播造成的。但是一旦疫情爆发，抗病毒药物研发的紧迫性就凸显，因此，抗病毒药物研发难点是必须在最短的时间内研发出针对新病毒的有效药物，所以抗病毒药物的研发是一个厚积薄发的过程，需要之前有深厚的技术和经验积累。

其次，由于病毒的特性至今仍然研究不够，比如之前的 SARS 病毒在流行一段时间后突然消失，而如今的新冠病毒却表现出与人类长期共存的态势。如何针对这些特性不同的病毒做好研发储备，这意味着企业不但要在学术上持续精进，而且还要保持较为健康的财务状况。

第三，病毒的易突变特性以及耐药性的存在，对药物的疗效也构成了较大挑战，而针对同一种病毒不同靶点药物的同步研发可以较好地解决这一问题。以丙肝为例，歌礼拥有两款创新药，针对蛋白酶靶点的达诺瑞韦和针对 NS5A 靶点的拉维达韦，这两款药物联用，无论病毒如何突变仍可保障疗效。

王辉先生：在丙肝口服药物取得治愈的重大进展后，乙肝成为下一个亟待攻克的病毒性肝脏疾病，后者给我国造成疾病负担尤其沉重。请您介绍一下歌礼在乙肝药物领域取得的重要进展？假以时日，乙肝治疗能否达成与丙肝相同的疗效？

何净岛女士：乙肝影响了全球约 3 亿人，仅在中国就约有 8600 万人感染乙肝病毒，常用的核苷类药物需要终身服药且无法实现临床治愈，存在巨大未被满足的临床需求。歌礼制药的在研产品 ASC22 是全球研发进度位居前列的慢性乙肝功能性治愈药物。该药物旨在通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，用于慢性乙型肝炎的免疫治疗。

今年 6 月，歌礼在欧洲肝脏研究协会 2022 年国际肝脏大会上口头报告公布，42.9% 基线乙肝表面抗原(HBsAg)≤100 IU/mL (n=7)的患者实现 HBsAg 持续清除，这表明慢性乙型肝炎的功能性治愈。

临床试验结果详情，数据截图：Insight 数据库

2022 年 6 月与中国监管机构沟通后，ASC22（恩沃利单抗）用于慢乙肝功能性治愈的药品上市注册路径，包括患者人群、剂量、疗程等已获得同意，目前正在进行 IIb 拓展队列研究，以进一步确认 ASC22 的功能性治愈率是否与此前报告的功能性治愈相近，IIb 拓展队列研究 50 名慢乙肝患者入组预计于 2023 年初完成。一旦该产品的临床数据在更大患者群体中得到验证，则有望在全球范围内成为新一代乙肝重磅药物。

ASC22 历史时光轴，数据截图：Insight 数据库

除了 PD-L1 之外，临床数据显示 siRNA 等其他类型的在研药物也具有降低表面抗原的效果。因此，歌礼也正在与全球合作伙伴洽谈合作开展联合用药，加速乙肝功能性治愈疗法的开发，为尽早实现世卫组织提出的 2030 年消除肝炎目标而共同努力。

王辉先生：歌礼制药在非酒精性脂肪肝药物领域也有布局，这一疾病造成的危害在我国似乎并未得到应有的重视，治疗药物也没有太多的选择。请您介绍歌礼旗下药物的作用机制和研发进度是怎样的？

何净岛女士：由于肥胖症和 2 型糖尿病的流行以及人口老龄化，非酒精性脂肪肝（NASH）患者人数显著增加，数据显示在中国约有 3500 万的 NASH 患者。对于该疾病的治疗除了生活方式的改变以外，目前并无疗效较好的药物，全球至今还没有一个对症药物被 FDA、EMA、NMPA 批准上市，巨大的临床治疗需求未被满足。

作为国内 NASH 龙头，歌礼已提前多年布局了针对脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素 β 受体（THR-β）及法尼醇 X 受体（FXR）的 3 款单药及 3 款固定剂量复方制剂。

歌礼在 NASH 适应症研发布局全景图，数据截图：Insight 数据库

特别是 THR-β 激动剂 ASC41，其研发进度在全球范围内排名第三，在中国排名第一。相较临床进度更快的 Resmetirom，ASC41 对 THR-β 受体结合亲和力以及处理能力更强（6 倍/22 倍）。在 2 种不同的 NASH 动物模型试验中，ASC41 显示出与 10 倍剂量 Resmetirom 相同的 NAS 评分和肝纤维化改善。

ASC40 是全新机制的脂肪酸合成酶抑制剂（FASN），2b 期临床试验期中数据，数据显示，NASH 患者的各项关键标志物有统计学意义上的显著减少，包括肝脏脂肪含量、炎症和纤维化标志物。ASC42 是第二代 FXR 药物，同 Intercept 奥贝胆酸相比，显著改善了 FXR 药物的瘙痒副作用问题。

通过前瞻布局和多年深耕，在 NASH 药物领域，歌礼在中国的技术和竞争优势明显，在全球亦跻身前列。

中国研发机构在 NASH 适应症领域布局总览图（不包含临床前），数据截图：Insight 数据库

王辉先生：众所周知，原创药物研发通常周期长、耗资大、风险高，即便如此，歌礼仍然不畏风险、坚持走自主研发原创药物的路线，并取得了令人瞩目的成绩。能否介绍下歌礼如此坚持的原因，以及成功的经验有哪些？

何净岛女士：歌礼之所以一直坚持在创新药这个赛道上前行不辍，其实并无特别的原因，一是歌礼擅长做创新药，在创新药研发领域有一定的积累；二是对于歌礼这样的 Biotech，只有持续创新突破才有发展壮大的机会。

歌礼成立这 9 年来，也遭遇过重大挑战。回头来看，公司能有今天的成绩，可能要归功于两个关键词，即「进取」与「稳健」。

「进取」对应的是新药研发，持续对标国际科学和市场竞争前沿，因为针对某一适应症的药物，往往表现出赢家通吃，如果自家的品种不在第一方阵，不仅很难覆盖研发投入，更不要说滚动发展了。

「稳健」则是对应公司发展，必须对员工、投资者和大众负责，切忌有「赌」的心理，突破公司的风险承受范围；切忌有从众跟风的心态，重视研发投入产出比，持续提升企业的整体竞争实力，确保企业的中长期健康发展。

结语

从挑战中提炼发展智慧，从研发能力的积淀中拓展管线深度与宽度，歌礼制药正在实现自我重塑，并开始描绘第二增长曲线。

何净岛表示，歌礼制药作为站在药物创新前沿的 Biotech，十分看重数据的价值，对 Insight 数据库全球新药模块非常感兴趣，该模块囊括的全球超 4+ 万个新药及改良新药项目，对于公司跟踪药物研发动态很有价值。期待 Insight 数据库能够进一步做好数据的积累与沉淀，双方携手为中国医药生态的繁荣贡献更多力量。