12 月 7 日，Prometheus Biosciences 公布了 TL1A 单抗 PRAO23 用于克罗恩病以及胃溃性结肠炎的 2 项 II 期临床研究最新数据显示疗效优异，宣布当日公司股价大涨 165.67%。

来自： Prometheus 官网

针对胃溃性结肠炎，Prometheus 开展了一项双盲、安慰剂对照、随机 II 期 ARTEMIS-UC 研究。结果显示，达到所有主要临床研究终点和次要终点：

受试者接受 12 周治疗后，与对照组相比，PRA023 治疗组临床缓解率提高 25%（1.5% vs26.5%；p<0.0001）高于目前市面上治疗 UC 常用药物，具有同类最佳潜力；内窥镜检查改善率提高 30.8%（6.0% vs 36.8%；p<0.0001）。此外，在临床响应率方面也提升了近 44% （22.4% vs 66.2%）。

来自： Prometheus 官网

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在安全性方面，PRA023 治疗组未发生药物相关严重不良事件、AE、SAE、机会性感染或输液反应的报告。而最常见的 AE 为 COVID-19。

来自： Prometheus 官网

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针对克罗恩病（CD），Prometheus 开展了为期 12 周的开放标签 IIa 期 APOLLO-CD 临床试验。

该研究共招募了 55 名患有中度至重度活动性 CD 并伴有内窥镜活动性疾病且常规或生物治疗失败的患者。纳入了高度难治性患者人群（70.9% 的患者之前接受过至少一种生物疗法治疗，52.7% 的患者接受过两种或更多种生物疗法治疗）。

结果显示，49.1% 的患者实现缓解（p<0.001与16% 预设的历史安慰剂率相比），26.0%  的患者实现内窥镜反应（p=0.002与12% 的预设历史安慰剂率相比）。且在治疗第一周就观察到显著疗效。

来自： Prometheus 官网

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在安全性方面，PRA023 表现出良好的耐受性，无 SAE 以及药物相关 AE。

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Prometheus 表示，基于以上积极结果，计划于明年启动 PRA023 注册临床研究。

PRA023 是一款靶向 TL1A 的 IgG1人源化单克隆抗体，可阻断肿瘤坏死因子 (TNF) 样配体 1A （TL1A）。PRA023 以高亲和力和特异性结合可溶性和膜相关的 TL1A，并可显著改善 TL1A 表达的中度至重度炎性肠病（IBD）患者。IBD 包括克罗恩病和胃溃性结肠炎，两者主要区别在于炎症发生的位置和炎症本身的差异性。

据 Grand Viewer Research 报告显示，IBD 的整体市场规模 2018 年为 159 亿美元，预计到 2026 年将保持 4.4% 的年复合增长率，达到 224 亿美元。而在该领域，现有疗法缓解率低，TL1A 有望找到新出路。

TL1A 被发现是肠道炎症的关键介质，可同时调控炎症以及纤维化通路。TL1A 可通过 Th1 和 Th17 等细胞增加其受体  DR3 的表达，以促进炎症；此外，TL1A 还可直接激活成纤维细胞，调节纤维化通路。

来自： Prometheus 官网

目前，据 Insight 数据库显示，全球共有 3 款 TL1A 单抗进入临床 II 期，除 PRA023 外，另有梯瓦制药 TEV-48574、辉瑞 PF 6480605（RVT-3101）。

全球 3 款进入临床 II 期阶段 TL1A 单抗

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

值得一提的是，辉瑞刚于近日宣布与 Roivant Sciences 成立一家 Vant 新公司，以专注于开发和商业化肠道炎治疗药物，可见辉瑞对该市场前景的看好。

根据协议，Vant 拥有 RVT-301 在美国和日本的商业权利，而辉瑞则享有除美国和日本以外地区的商业权利。

此前，RVT-3101 已在一项 IIa 期 TUSCANY 研究（登记号：NCT02840721 ）中对 50 名中度至重度 UC 患者进行了评估，其中 42 名受试者完成了研究。

结果显示，治疗第 14 周，内窥镜改善率为 38.2%；在安全性方面，最常见的 AE 是 UC 疾病加重和关节疼痛，此外，有 4 个 SAE 事件，无死亡事件。

目前辉瑞正在开展一项全球 IIb 期 TUSCANY-2 研究，计划共纳入 245 名中度至重度 UC 患者，该研究已完成导入期，维持治疗仍在进行中，预估最终结果于 2023 年上半年公布。

不止于此，辉瑞已将目光转至下一代 TL1A 定向抗体，目前已进入 I 期临床。根据此次签订的协议，Vant 有权在该抗体临床 Ⅱ 期（预计在 2025 年）之前与辉瑞签订全球开发协议，费用 5 : 5 平摊，共享商业化权益。

梯瓦制药 TEV-48574 开发进度则稍弱后于辉瑞，刚于今年 8 月在美国完成 II 期临床 RELIEVE UCCD 研究（登记号：NCT05499130）首例受试者的入组工作，同样是针对克罗恩病和胃溃性结肠炎适应症，计划招募 280 名受试者，预计于 2024 年 10 月完成。

NCT05499130 研究主要终点指标

而除单抗外，也有企业在尝试其他，如，安进此前布局了一款双特异性抗体 AMG 966。AMG 966 是一种双特异性异种免疫球蛋白分子，可结合肿瘤坏死因子 α (TNFα) 和 TNF 样配体 1A (TL1A)。

不过，根据此前在 Frontiersin Immunology 期刊发表的数据显示，在健康志愿者的首次人体临床研究中，AMG966 治疗组中，54 名受试者中有 53 名（98.1%）可产生抗药抗体（ADA）。

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编辑：Hebe

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