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罗氏提交皮下注射 PD-L1 单抗上市申请！默沙东、BMS、辉瑞…第一梯队玩家蜂拥而至

2022-12-02 16:43:48本文来源: Insight数据库

12 月 1 日，罗氏宣布其 PD-L1 单抗阿替利珠单抗（Tecentriq）皮下注射制剂的 III 期 IMscin001 研究的最新关键数据。

数据显示，在既往治疗过的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与静脉（IV）输注相比，皮下注射 Tecentriq 血液中的水平（药代动力学）相当，安全性和有效性相似；而从给药时间来看，与标准静脉输注所需 30-60 分钟相比，皮下给药可将每次注射的治疗时间缩短至仅需 7 分钟。

来自：罗氏官网

IMscin001 研究是一项全球性、多中心、随机、Ib/III 期研究（登记号：NCT03735121），旨在评估在既往铂类治疗失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，比较 Tecentriq 皮下制剂与静脉注射 Tecentriq 的药代动力学、安全性和有效性。

该研究共纳入了 371 名受试者。今年 8 月，罗氏宣布该研究的第 2 部分达到主要终点。在既定的药代动力学测量的基础上，在给定的给药间隔期间血液中 Tecentriq 的水平相当。观察到的血清谷浓度（Ctrough）的几何平均比率为 1.05（下一次给药前血液中的药物浓度；90% CI : 0.88-1.24），模型预测的曲线下面积（AUC）为 0.87（衡量药物的整体暴露；90% CI : 0.83-0.92）。

皮下注射和静脉输注组两者的 ORR（11.8% vs 9.7%）及中位 PFS（2.8 个月 vs 2.9 个月）相当，且在安全性方面也呈现一致性。

8 月公布的 IMscin001 研究结果

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

目前，罗氏已向全球监管机构提交了 IMscin001 研究数据，并为阿替利珠单抗皮下制剂寻求批准静脉输注剂型的所有获批适应症。

皮下注射 PD-(L)1 领域

第一梯队玩家已蜂拥而至

相较于注射剂，皮下注射制剂独具依从性优势，给药快、便捷性高，可将给药时间大幅缩短，从数小时直接压到以分钟计。随着肿瘤免疫治疗「慢病化管理」的理念逐步普及，这也是药企在热门靶点竞争红海之中探寻的一个差异化开发方向，可能成为相较于频繁前往医院进行长时间注射治疗之外的另一个潜在更优选择。

截止今年 8 月，据 Insight 数据库整理，各大 MNC 最早自 2015 年开始就已经投入 PD-(L)1 皮下注射剂的研发，尤其是本身拥有同靶点已上市产品的企业。迄今这些企业已经登记了至少 17 项临床试验。不仅罗氏，还包括 MNC 中的阿斯利康、默沙东、BMS……

MNC 皮下注射 PD-(L)1 已登记临床试验

数据来自：Insight 数据库

当前，全球范围内首个也是唯一一款获批上市的 PD-L1 单抗皮下制剂是康宁杰瑞/思路迪/先声药业的恩沃利单抗，不过从海外市场来看，若罗氏的阿替利珠单抗（SC）申报上市，则有望成为首个上市的 PD-L1 皮下制剂。

目前还有 3 个 III 期阶段的 PD-(L)1 皮下注射剂，是阿替利珠单抗（SC）的直接竞争者，其中包括默沙东的 Keytruda、BMS 的 Opdivo 以及辉瑞的 Sasanlimab。K 药开展的 III 期临床同样瞄准 NSCLC 这一大适应症，O 药则针对肾透明细胞癌和黑色素瘤辅助治疗，Sasanlimab 针对非肌层浸润性膀胱癌。

Sasanlimab 此前也曾在 2020 ESMO 会议上发布过一项针对 NSCLC 的 I 期首次人体临床研究数据（登记号：NCT02573259）。

Sasanlimab 临床试验结果（仅截取主要终点）

来自：Insight 数据库网页版 - 全球新药模块

截至 2019 年 11 月 1 日，在 106 位入组患者中（NSCLC=68，UC=38）中，中位治疗持续时间为 113.0 天。在 mITT 非小细胞肺癌（NSCLC）人群中 20.9% 达到部分缓解（PR），35.8% 疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为 20.9%（95%CI: 11.9-32.6）；在 PD-L1 表达 ≥1% 和 ≥ 50% 的患者中 ORR 分别为 32.1% 和 45.5%。

国内企业除了布局超前的康宁杰瑞之外，总体在这一领域起步稍晚。当前的主要参与者是恒瑞医药和君实生物。

恒瑞医药开发的 SHR-1901 属于 PD-1 皮下注射剂。2021 年 8 月，SHR-1901 首次在国内获批临床；临床试验则在同年 12 月启动。

SHR-1901 新药开发甘特图

来自：Insight 数据库网页版

君实生物开发的 JS001sc 注射液则是在已上市产品特瑞普利单抗注射液的基础上开发的，2022 年 3 月刚刚获批临床，针对晚期鼻咽癌。

罗氏持续推动 HER2 皮下制剂替代

延续曲妥珠/帕妥珠单抗生命周期

罗氏的老「三驾马车」（AHR）近年来收入已经持续下滑。仅就 2022 上半年来说，AHR 相较去年下降了约 9.87 亿瑞士法郎，在收入中的占比大大缩减。如今，以奥瑞珠单抗、阿替利珠单抗等为首的新上市产品正在逐渐支撑起罗氏的营收，改善罗氏的营收结构；同时改善给药方式、开发联合疗法等策略，延长老产品生命周期，充分利用已有市场优势。

罗氏自 2017 年至 2022H1 的产品收入比例变化

来自：罗氏 2022 半年报

详细数据可在 Insight 数据库公众号回复「罗氏 2022H1」获取下载

HER2 产品线是佐证之一。罗氏采取皮下制剂替代的策略，开发了曲妥珠单抗皮下注射剂 Herceptin Hylecta™ 和曲妥珠+帕妥珠复方皮下制剂 Phesgo，分别于 2019 年和 2020 年在国外获批上市。在国内，前者已于今年 10 月获批上市，后者也已申报上市，当前在审评中。（查看往期文章：5 分钟内完成输注！罗氏「曲妥珠单抗」皮下制剂国内获批上市）

Herceptin Hylecta™、Phesgo 以及这次取得积极临床结果的 PD-L1 皮下注射剂均采用了 Halozyme Therapeutics 公司的 Enhanze 药物输送技术，基于专有的重组人透明质酸酶 PH20（rHuPH20）。该酶可暂时降解人体内的透明质酸，从而使静脉给药的生物制品及化药得以作为皮下制剂迅速分散并吸收。

据 Insight 数据库显示，罗氏和 Halozyme 已经达成了至少 3 项交易，最早的一项始于 2006 年，为 HER2 管线、利妥昔单抗、阿替利珠单抗皮下制剂的开发早早打下基础。

罗氏与 Halozyme 公司的医药交易

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来自：Insight 数据库网页版

至于其市场潜力，罗氏用于支持 Herceptin Hylecta 上市的 3 项关键 III 期临床之一就是患者偏好试验 PrefHER。在这项研究中，240 名患者接受辅助 Herceptin Hylecta 治疗、随后接受静脉曲妥珠单抗治疗，或者以相反顺序。结果显示，86% 的试验患者首选皮下方案。

而 HER2 复方疗法 Phesgo 自上市以来也持续保持着高增长，2022H1 销售额为 3.25 亿瑞士法郎，同比增长 241%。皮下注射的给药方式有利于疾病管理，能够节省医疗资源和患者成本。罗氏正在推进已有 HER2 单抗向 Phesgo 的转化，并期望推动 Phesgo 替代已有标准治疗。

HER2+ franchise: Perjeta、Phesgo