在 2021 年度中国生物医药融资额最高的 TOP10 靶点中，除了 JAK 家族、HER2、CD19 等大热门靶点以外，曾被称为「不可成药」的 KRAS 靶点也赫然在列。KRAS 是第一个被发现的人类肿瘤基因，也是「最难攻克的靶点」，从 1982 年被发现至今的 40 年间，无数药企针对 KRAS 靶点开展的临床试验经历了一次又一次的失败。幸运的是，目前全球范围内已有一款 KRAS 靶点药物获批上市——安进的 Sotorasib，终于打破了 KRAS「不可成药靶点」的神话。此外，随着全球药企仍坚持屡败屡战，目前已有多款 KRAS G12C 抑制剂处于临床后期阶段，未来几年将有望迎来商业化收获期，同时也意味着新一轮肿瘤新药研究竞速赛激烈打响。
KRAS 在肿瘤中突变比例高众所周知，癌症是由基因突变引起的。人体内的许多基因突变都具有致癌性，其中 RAS 家族（KRAS、NRAS、HRAS）是人类癌症中最常见的致癌原因之一。
在 RAS 家族中，以 KRAS 基因突变最为常见，占 RAS 基因突变总数的比重高达约 85%。KRAS 会激活细胞内 PI3K、MAPK 或 RAL-GEF 通路以促进细胞存活，其突变可能导致肿瘤生长。KRAS 突变存在于多个高致死率癌种中，其中在胰腺癌中的突变率高达 90%，其次为小肠癌（35%）、结肠癌（30%）、胆管癌（26%），另外在肺癌、子宫内膜癌和宫颈癌中的突变率分别达到 19%、17% 和 8%。资料来源：《Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy》，HTI从患者人群看，根据弗若斯特沙利文的数据，2016 年至 2020 年，全球主要 KRAS 突变阳性癌症的发病人数从 180 万人增长至 200.9 万人，并预计于 2025 年增长至 227.6 万人。按照发病人数中国排名前三的 KRAS 阳性癌种分别为肺癌、结直肠癌、胰腺癌。自 2016 至 2020 年，中国主要 KRAS 突变癌种的发病人数从 42.1 万人增长至 47.7 万人，并预计于 2025 年达到 55.8 万人。正是由于 KRAS 是肿瘤中突变比例最高的致癌基因之一，而且新发患者人数逐年升高，加之现有的化疗或 PD-1/PD-L1 类免疫药物不直接针对携带 KRAS 基因突变的患者，治疗效果有限，临床需求迫切，使得 KRAS 抑制剂尽管很难攻克、临床试验屡屡失败，但全球药企仍不惜花重金研发。超 20 款在研，1 款已上市，1 款已提交 NDA 申请目前，全球药企正在研发 KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12S 等靶向药物。其中，主要以 KRAS G12C 抑制剂居多。
这主要是由于，一方面在 KRAS 突变的亚型中（G12C、G12V、G13V、G12D 等），以 G12C 突变最为常见。根据一项在 NEJM 上发表的跨种族研究分析显示，KRAS G12C 突变发生于约 14% 的非小细胞肺癌，约 4% 的结直肠癌以及约 3% 的胰腺癌患者中。另一方面，KRAS G12C 突变阳性癌症新发患者人数逐年升高。根据弗若斯特沙利文的数据，2016 年至 2020 年，全球主要 KRAS G12C 突变阳性癌症的发病人数从 27 万人增长至 30 万人，并预计于 2025 年增长至 34.1 万人。自 2016 至 2020 年，中国主要 KRAS G12C 突变癌种的发病人数从 3.8 万人增长至 4.3 万人，并预计于 2025 年达到 5.1 万人。全球主要 KRAS G12C 突变阳性癌症的发病人数，2016-2030E基于此，全球药企纷纷入局研发 KRAS G12C 抑制剂。虽然在过去的 40 年时间里，发生了数不清的临床试验失败案例，但好在目前全球范围内已有一款 KRAS G12C 抑制剂获批上市，也就是安进的 Sotorasib（AMG510）。2021 年 5 月，Sotorasib 获美国 FDA 有条件批准使用上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带 KRAS-G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为全球首个获得批准的靶向 KRAS 突变的肿瘤治疗药物。从销售情况看，Sotorasib 上市首年的全球销售额达到 9000 万美元；2022 年 Q2 在美国的实际销售额为 5100 万美元，上半年全球收入 1.39 亿美元。值得一提的是，百济神州于 2019 年 10 月与安进就 LUMAKRASTM（Sotorasib）等产品达成开发及中国大陆商业化的战略合作。2021 年 1 月，Sotorasib 获得 NMPA 授予突破性治疗药物资格。来自：Insight 数据库网页版 (http://db.dxy.cn/v5/home/)此外，从在研管线看，据 Insight 数据库显示，目前全球共有 26 款 KRAS G12C 抑制剂进入临床阶段。除已上市的 Sotorasib 外，进度最快的 Mirati Therapeutics 的 Adagrasib（MRTX849）已向美国 FDA 递交新药上市申请；诺华研发的 JDQ443 已处于 III 期临床，适应症为非小细胞肺癌。数据来源：Insight 数据库；图片来自：Insight 整理（人工整理，如有纰漏请指正）
具体来看。Mirati Therapeutics 的 Adagrasib（MRTX849）已经于 2022 年 2 月在美国递交新药上市申请，用于治疗至少接受过一种全身疗法的携带 KRAS-G12C 突变的非小细胞肺癌患者。
从临床研究数据看，2022 年 6 月，Mirati 在 2022 年 ASCO 年会上报告了 2 期注册性临床研究 KRYSTAL-1 的完整结果。初步结果显示客观缓解率为 43%，DCR 为 80%，mDOR 为 8.5 个月（95%CI：6.2–13.8），mPFS 为 6.5 个月（95% CI : 4.7–8.4）。截至 2022 年 1 月 15 日的数据显示，mOS 为 12.6 个月 (95% CI : 9.2–19.2)。对于在稳定的、经治的 CNS 转移灶子集分析中的 CNS 特异性活性 (n = 33)，结果显示 IC 客观缓解率为 33% (11/33)。
Mirati 还报告了 KRYSTAL-1 研究汇总分析的最新结果，包括注册性 2 期和 1/1b 期 NSCLC 队列。KRYSTAL-1 NSCLC 队列 (n = 132) 的汇总分析的初步结果显示 ORR 为 44%，DCR 为 81%，mDOR 为 12.5 个月，mPFS 为 6.9 个月。截至 2022 年 1 月 15 日的数据显示，mOS 为 14.1 个月。2022 年 6 月，Mirati 还公布了 KRYSTAL-1 研究 1b 期队列的前瞻性分析结果，该研究旨在评估 adagrasib 用于具有 KRASG12C 突变且伴有活动性和初治的 CNS 转移的晚期 NSCLC 患者的颅内反应。活动性和初治的 CNS 转移灶中的 CNS 特异性活性 (n = 19) 的结果显示颅内 ORR 为 32%（6/19）。2021 年 6 月，再鼎医药斥资超 3 亿美元获得了 Adagrasib（MRTX849）在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）研究、开发、生产及独家商业化的权利。目前，再鼎医药已于 2022 年 6 月完成 Adagrasib 全球 Ⅲ 期临床研究 KRYSTAL-10 大中华区首位患者给药，该研究旨在评估 adagrasib 联合西妥昔单抗用于 KRASG12C 突变的晚期结直肠癌患者的治疗；并于 2022 年 7 月完成全球Ⅲ期临床研究 KRYSTAL-12 大中华区首位患者给药，该研究旨在评估 adagrasib 用于 KRASG12C 突变的晚期 NSCLC 患者的治疗。正如前文所述，KRAS 是 2021 年度中国生物医药融资额最高的 TOP10 靶点之一。因此，当前也有几家国内药企布局研发 KRAS G12C 抑制剂。
据 Insight 数据库显示，目前国内共有近 19 款 KRAS G12C 抑制剂进入临床试验阶段，其中国产 13 款，包括益方生物的 D-1553（II 期临床）、加科思的 JAB-21822（临床 I/II 期）、贝达药业的 BPI-421286（临床 I 期）、信达生物的 GFH-925（临床 I 期）。具体来看，益方生物的 D-1553 是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，目前在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等多个国家及地区开展了国际多中心临床试验，此前已被 CDE 纳入突破性治疗品种名单，预计最快 2023 年进入临床 III 期。
根据益方生物在 2022 年世界肺癌大会（WCLC 2022）上做的报告：一项以评估 D-1553 在携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、药代动力学特性和疗效为主要目的的 I 期研究。截至 2022 年 6 月 30 日，所有剂量组的可评估患者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到 37.8% 和 91.9%。在接受 600 mg 每日两次剂量的可评估患者中，ORR 和 DCR 分别达到 37.1% 和 90.3%，绝大多数客观缓解的患者仍在缓解状态。加科思的 JAB-21822，目前在中国用于治疗晚期实体瘤的 I 期研究的初步临床数据已于 2022 ASCO 大会上披露，初步数据显示，JAB-21822 的疗效令人满意，安全性可予接受。截至 2022 年 4 月 1 日，KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的 I 期临床数据显示，整体反应率（ORR）为 56.3%（18/32）及疾病控制率（DCR）为 90.6%（29/32）。在 400 毫克 QD 及 800 毫克 QD 群组中，ORR 为 66.7%（8/12）及 DCR 为 100%（12/12）。JAB-21822 耐用性良好，剂量递增阶段并无 DLT。临床试验仍然正在进行中，并维持开放入组。另外，加科思已于今年 9 月完成 JAB-21822 在国内 II 期关键性临床试验的首例患者给药。当前，JAB-21822 正在中国、美国及欧洲同步开展单药及联合用药临床研究，包括单药治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、胰腺导管癌以及结直肠癌；与 EGFR 单抗联合用药；以及与自主研发的 SHP2 抑制剂 JAB-3312 联合用药等。总结来看，随着全球医药研发水平的提高，国内外药企正竞相研发 KRAS G12C 抑制剂，以求继续攻克曾经让药企屡战屡败的且市场潜力巨大的领域。展望未来，就看益方生物、加科思、贝达药业等国内药企能否后来居上，抢得国内 KRAS G12C 抑制剂市场的先发优势。
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