华领医药张怡博士：满足患者需求是我们的目标，不仅是「First-in-Class」

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10 月 28 日，华领医药的全球首创（first-in-class）新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀片（商品名：华堂宁®）正式处方销售。该药也是近十年来糖尿病领域首个全新机制的原创新药，在 2 型糖尿病治疗方面开辟出了一条全新的赛道。

要知道，尽管近些年来国内创新药研发的环境有了非常大的改善，但创新药研发依然是一件颇为不易的事情。尤其是「first-in-class」创新药，研发过程更是难上加难，至今国内寥寥无几。在此大环境下，多格列艾汀片的「横空问世」自然格外引人瞩目。

在竞争激烈的创新药赛道上，多格列艾汀片何以脱颖而出，成为「first-in-class」创新药？有哪些研发经验值得业内同行们借鉴？近日，丁香园对话华领医药药品开发部高级副总裁、首席医学官张怡博士，为大家分享创新药物研发的宝贵经验和行业洞见。

丁香园 Insight 数据库：对于贵企业研发的多格列艾汀片能够成为全球首创（first-in-class）新药，您作何感想？对该药有什么期望？

华领张怡博士：多格列艾汀是华领医药实现商业化上市的第一款药物，属于「十年磨一剑」的产品，重要性不言而喻。回顾从临床前实验到临床 I 期、 II 期、III 期研究，再到上市的过程，这近十年的时间里，我的想法其实一直很简单，也就是加入华领的初心：参与研发出一款能够满足患者需求的创新药物。

因为我是医生出身，患者需求在我心中一直是最重要的。或许正是因为我们对科学的专注与坚持，才能够成功研发出这种触及到发病机制的创新药物，并「幸运」地在中国实现了「first-in-class」。希望多格列艾汀片能够帮助更多患者有效控制糖尿病及其并发症的发生和发展，真正做到「良药为民」。

多格列艾汀项目概览，截图来自：Insight 数据库

丁香园 Insight 数据库：回顾多格列艾汀片的整个研发期间，您印象最深、触动最大的事情是什么？

华领张怡博士：在多格列艾汀整个临床研发期间，研发团队的很多经历都让我印象深刻。但最为感动的，是来自医院的研究团队，他们在研究中的付出，始终将对受试患者利益放在第一位的各种细致入微。

在研发项目初期，有一家医院的 I 期临床试验基地距离医院的「大本部」有一定的距离，虽然医院已在I期基地配备了抢救设施和人员，但为了应对 I 期受试者如需要送至医院本部救治的突发情况，医院领导和多个部门的负责人还一起讨论并建立了一条绿色通道，确保患者能够在第一时间得到医院最及时和最有力的救治。医院对对患者负责的态度和对研究管理的严谨细致，都令我们非常感动，也学到了很多。

我们还有特别可爱的患者。我们非常感谢愿意参与「first-in-class」临床研究的患者，其实我们更应该尊称为参与者，他们也是新药临床研发的合作者。我记得有一位参与 2 期临床研究的患者，他在每个试验药的包装上，记录自己的血糖，写上鼓励自己健康生活的词句，还会画上正能量满满的小漫画，当时看到同事们分享这些内心非常激动，有这么热爱生活、渴望健康的患者，我们有什么理由可以不坚持在创新的道路上前进呢？

「患者为先，创新为本，良药为民」是陈力博士在创建华领医药时就倡议秉持的宗旨，很高兴在多格列艾汀片的整个研发周期中，不仅能在华领同事身上，更能够从我们的合作者身上时时感受到这一点，这种工作氛围令我感到很温暖。

多格列艾汀的主要研究基地和PI截图，截图来自：Insight 数据库

丁香园 Insight 数据库：结合多格列艾汀片的研发过程，您认为有哪些成功经验有助于帮助其他药企开发出自己的「first-in-class」新药？

华领张怡博士：多格列艾汀是依据「修复传感、重塑稳态，从源头上治疗糖尿病」的科学理念来开发的全球原创产品，具有「新概念、新机制、新结构、新技术、新疗效」的特点，这是我们在研发中始终如一坚持的，将这 5 新的理念贯穿在研发全程，这是开发 First-in-Class 新药的基石。我们在产品上市前开展了 17 个临床研究，可以说始终以患者为中心，用心去设计和运营每一个临床研究。，每一个研究都为我们提供了很多有价值的信息，对于价值的积累和深入挖掘工作，我们始终没有停止。

「first-in-class」创新药的研发周期通常较长，尤其是在糖尿病领域，比如我们的多格列艾汀片就历时约十年才问世。在这么长的时间里，一定需要与评审中心保持密切沟通，并时刻关注相关政策法规的更新，以及国内外糖尿病和相关疾病临床诊疗指南、检测技术和治疗药物的发展。

丁香园 Insight 数据库：在研发多格列艾汀片的过程中，您是如何尽可能降低该创新药研发失败风险的？今后又将如何以其为基础，迭代出满足患者需求的新产品？请您谈谈您认为比较关键的几个点。

华领张怡博士：药是为了治病，在研发药之前一定要先了解病，了解患病的人。对于疾病的发生发展机理，药物靶点的作用机制的学习，可以说是无止尽，永远不能停止的，这能保证研发的大方向始终是正确的。借鉴其他产品研发的经验教训也非常重要，可以避免走一些弯路，尽可能地降低了出错风险，比如其他产品因为药物化学结构设计而出现的安全性问题，就一定需要避免。我们在 1-3 期临床研究设计时，都有临床研究专家和临床药理专家一起参与讨论，他们的经验对于多格列艾汀研发成功也是至关重要的。

在新药研发的过程中，除了从企业角度充分论证产品的创新机制，确保技术的稳定、可靠，还应重视从患者角度/研究者提出的新诉求。比如在 2 期临床研究结束后，有医生发现有的患者不再服用任何降糖药，连续几个月血糖依然维持稳定。于是研究者提出，能不能开展糖尿病缓解研究，在更多的患者中，用更长的时间来观察？于是就有了一项名为 DREAM 的研究，由 5 家研究中心的研究者发起，对于参与 III 期单药治疗的部分患者，观察其血糖达标后停药一年的血糖变化情况，这项研究结果也在美国糖尿病学会年会上公布，显示出了多格列艾汀在糖尿病缓解方面的潜力。相信类似这样的诉求，都会有助于推动「first-in-class」创新药的问世和现有药物的持续迭代。

丁香园 Insight 数据库：现如今，多格列艾汀片已成功抢占 GKA 药物的市场先机，但这不是终点，而是个开始。未来，多格列艾汀片有可能在哪些应用场景中大显身手，从而造福于更多患者？

华领张怡博士：必须强调的是，所有的应用场景的拓展都需要坚持以患者为中心，一切从患者需求出发。否则就是主观臆想出的空中楼阁，无法真正实现。作为一种全新机制的药物，多格列艾汀片上市后，首先是获批单药治疗或与二甲双胍联合治疗的适应症，用于 2 型糖尿病患者的治疗。但在现实中， 2 型糖尿病患者的用药其实很复杂，我们需要拓展多格列艾汀片的应用场景，以便让更多糖尿病患者获益。

举例来说，我们在美国开展的两项 I 期临床试验中观察到，多格列艾汀联合使用 DPP-4 抑制剂，或者联合使用 SGLT-2 抑制剂，除了协同降糖之外，还有「1+1＞2」 的其他效果。类似地，其他值得进一步探索的应用场景还包括：与更多降糖药物联合的效果，服药方式的优化（是否可以从一天两次到一天一次），是否可以与其他药物共同制成固定复方制剂等等。

丁香园 Insight 数据库：未来几年，华领医药打算重点投入的研发管线主要有哪些？

华领张怡博士：一方面围绕糖尿病代谢，进一步探索 GKA 的血糖稳态调节作用，这是我们今后继续坚持的一个重点研发方向，目前有多项临床研究都正在稳步推进中。此外，GKA 在免疫调整、改善中枢神经系统功能等方面也有很高价值，我们未来也会重视这些研发方向。将进一步探索葡萄糖激酶 GK 在代谢疾病领域的治疗前景，寻找新的候选药物，力争在罕见病适应症以及更广泛的代谢性疾病方面，研发潜在的 First-in-Class 药物。同时，基于已有的在血糖稳态调控方面的研发经验，在糖尿病个性化治疗，以及免疫稳态和神经稳态治疗方面，探索更多的治疗空间。

我们也在进行针对 mGluR5 的研究，这是一种用于治疗帕金森病左旋多巴诱导的运动障碍（PD-LID）的潜在新型药物，也是一种全新机制的创新药。

华领医药全球新药项目研管线布局图，截图来自：Insight 数据库

丁香园 Insight 数据库：值丁香园 Insight 数据库 9 周年之际，您对其有什么想说的或者期待其未来有哪些改进？

华领张怡博士：

创新药物研发，临床设计是核心关键。我认为，Insight 数据库一个重要价值在于：简单检索即可快速获取业内同领域同赛道正进行中的临床研究的相关信息，然后可以取其精华去其糟粕，来优化自己的研究设计，从而提升创新药物研发的成功几率。帮助药企收集患者需求，对于临床研究的成功开展也非常重要，应该可以成为 Insight 数据库值得考虑去扩展的一个业务。