11 月 24 日，开拓药业发布公告宣称其自主研发的新型靶向雄激素受体（AR）的蛋白降解嵌合体（PROTAC）化合物 GT20029 治疗雄激素性脱发（AGA）和痤疮的中国 I 期临床试验积极结果，即将启动 II 期临床试验。
GT20029 是全球首个完成 I 期临床试验的外用 PROTAC 化合物。
这是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照研究 I 期临床试验，以评估 GT20029（凝胶和酊）外用局部给药的安全性和药代动力学等特征（登记号：CTR20211363）。该研究由复旦大学附属华山医院 I 期研究中心张菁教授和武晓捷副教授担任主要研究者（PI）。
试验分别在健康受试者中进行 GT20029（凝胶和酊）的单、多剂外用给药。
结果显示，92 名受试者接受了至少一剂试验用药，其中 68 名受试者接受凝胶，24 名受试者接受酊剂。
GT20029 作为外用药在健康受试者中安全性和耐受性良好，人体药物浓度暴露水平低。
单次用药后，所有受试者均无体内药物暴露量，所有剂量组的所有样品血药浓度均低于定量下限（LLOQ，0.001ng/mL）。连续 14 天用药后，各剂量组最大血药浓度均值均在 0.05ng/mL 以下。
在安全性方面，试验期间发生的与研究药物相关的不良事件（TRAE）均为 1 级，没有发生 1 级以上的 TRAE。
GT20029 临床试验结果
来自：Insight 数据库网页版 (http://db.dxy.cn/v5/home/)GT20029 是开拓药业基于其自有的 PROTAC 平台开发的一款靶向 AR 外用 PROTAC 化合物。
临床前研究显示，GT20029 通过降解 AR 蛋白，从而有效阻断 AR 信号通路激活导致的毛囊萎缩微型化作用，抑制毛发变细、变软和脱落，并且能够有效地抑制皮脂腺发育与皮脂分泌。
GT20029 仅在局部产生疗效，通过限制皮肤渗透从而减少全身药物暴露，以获得更好的安全性。对二氢睾酮（DHT）诱导的小鼠模型药效学研究的重复则结果表明，GT20029 可显著减少脱发，且有统计学差异。此外，对丙酸睾酮（TP）诱导的金黄地鼠皮脂腺斑痤疮模型药效学研究的结果表明，GT20029 可显著抑制皮脂腺斑的增大，且有统计学差异。
而此次披露的 I 期临床试验结果则进一步提供了两大关键性数据：
- 药代动力学结果证明 PROTAC 化合物的外用可以浸透进入体内，且体内暴露远低于福瑞他恩（小分子拮抗剂），预示外用时体内安全性可控；
- 重复高剂量（2%）给予外用 PROTAC 化合物未观察到皮肤表面的损伤，证明特异性降解 AR 靶向蛋白的局部安全性，为未来临床 II 期中进行药物有效性观察奠定基础。
开拓药业表示，基于该项临床结果，将尽快确定临床 II 期的剂量，启动相应的临床试验。据 Insight 数据库显示，除积极推进国内进展外，开拓药业还在同步开展 GT20029 在美国的 I 期临床试验（登记号：NCT05428449），且已于今年 10 月完成了所有受试者的入组工作，预计于明年 2 月完成试验。目前，据 Insight 数据库显示，全球共有 21 款靶向 AR PROTAC 在研，进入临床阶段的共有 5 款。不过，除开拓药业 GT20029 用于 AGA 外，其余几款均针对前列腺癌适应症。不过，查询开拓药业管线后发现，在 AGA 领域，开拓药业并非布局只此一款，其在研外用 AR 拮抗剂福瑞他恩（KX-826）正在开展用于治疗男性雄激素脱发的中国 III 期临床试验（登记号：CTR20213036）和美国 II 期临床试验，以及针对女性雄激素性脱发的 中国 II 期临床试验（登记号：CTR20212684）。此前，福瑞他恩用于治疗男性 AGA 患者的中国 II 期临床试验数据已公布，结果显示：在福瑞他恩 5 mg（0.5% 浓度）BID 组，目标区域头发数量（TAHC）治疗 24 周较基线显著增加 22.73 根/cm2（P<0.001），较安慰剂组显著增加 15.34 根/cm2（P = 0.024）。福瑞他恩 5 mg BID 为 Ⅲ 期临床试验的推荐给药剂量。
且福瑞他恩各剂量组的总体安全性良好，未发生严重不良事件 (SAE)、严重药物不良反应 (ADR) 及死亡。治疗雄激素性脱发目前获批仅有 2 款药物，分别在 1988 年和 1997 年获 FDA 批准上市的非那雄胺和米诺地尔，不过非那雄胺存在明显的副作用，而米诺地尔则需要长期用药，平均见效时间需 6-9 个月。此外，度他雄胺于 2009 年、2015 年在分别韩国和日本获批用于治疗雄激素性脱发，但考虑到副作用 FDA 仅于 2001 年批准其用于治疗良性前列腺增生。从作用机制来看，福瑞他恩有一定的潜在优势。福瑞他恩为局部涂抹外用药物，可通过与标靶组织者中的雄激素竞争结合雄激素受体，从而在局部抑制雄激素及其受体所介导的信号通路的传导。这一机制在阻断信号传到刺激生发的同时，可避免系统性雄激素水平的降低及因此带来的临床副作用。从全球范围来看，除已获批上市药物外，福瑞他恩也是当前开发进展最快的 AGA 化药新药。不过，除化药外，也有企业在布局单抗、多肽等。而在国产企业中，除开拓药业外，科迪生物也有布局 AGA 药物。全球进入临床阶段的 AGA 化药新药（除获批上市药物）来自：Insight 手动整理（如有纰漏，请指正）根据世界卫生组织统计，全球约有 16 亿人被脱发困扰。国家卫健委调查数据显示，2019 年我国脱发人群超 2.5 亿人，其中男性患病率更高约为 21.3%，女性则相对较少约为 6%。据 Market Date Forecast 估计，全球脱发市场规模 2021 年至少达 88.1 亿美元，预计 2026 年将增长至 134.4 亿美元 (约合 896 亿人民币)，年均复合增长率达到 8.8%。根据脱发原因，雄激素脱发（又称脂溢性脱发）和斑秃是最常见的脱发类型，前者发病率最高，后者第二。针对斑秃全球约有 1.47 亿患者，中国约有 400 万。此前并未有针对斑秃的药物获批上市，直到今年 6 月，FDA 批准礼来/Incyte 的 JAK 抑制剂巴瑞替尼新适应症，用于治疗成人重度斑秃，成为 FDA 批准的首个斑秃系统疗法（全身疗法）。临床研究显示，约三分之一接受剂量为 4mg 的巴瑞替尼治疗的患者达到头皮毛发覆盖面积超过 80%，而安慰剂组的数值分别为 5.3% 和 2.6%。>>>首款！礼来口服斑秃新药「巴瑞替尼」获 FDA 批准上市针对斑秃适应症，根据 Insight 数据库，当前全球共有 31 款新药进入临床阶段，其中化药 23 款；在国内，共有 9 款产品新药在研，而 JAK 抑制剂就有 8 款；从国产企业来看，苏州泽璟生物、恒瑞、科伦药业以及启元生物 4 家企业有所布局，且均已进入临床阶段，其中苏州泽璟生物的杰克替尼以及恒瑞的 SHR0302 进展最快，均已进入 III 期临床阶段。来自：Insight 手动整理（如有纰漏，请指正）点击卡片进入 Insight 小程序
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