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针对贫血适应症，亚盛医药 EED 抑制剂再次报临床

2022-11-22 20:15:44本文来源: Insight数据库

11 月 22 日，亚盛医药宣布其在研原创新药胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂 APG-5918 治疗贫血相关疾病的新药临床试验（IND）申请已获得 CDE 受理，将开启非肿瘤领域探索。

APG-5918 是首个进入临床阶段的中国原研 EED 抑制剂，正在中美同步推进治疗晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤的临床研究。

APG-5918 全球开发进度概览

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的 I 期临床试验，旨在评估 APG-5918 在成人健康受试者和贫血受试者的安全性和耐受性，以及抗贫血的初步疗效。该研究将纳入 β-地中海贫血、肾性贫血及其他相关贫血的受试者。

β-地中海贫血是一种在全球影响范围广、累积患病人数多且严重威胁人类健康的遗传性血液病。全球人口的 1-5% 是 β-地中海贫血基因携带者，其中中国约有 2.21% (95%CI: 1.93～2.48)，且在南方地区尤为多见。

针对 β-地中海贫血的传统疗法仍存在一定局限性，尤其是输血依赖性的患者，身处治疗方案匮乏、疾病护理和费用负担等严峻局面，多重因素的限制使患者的治疗依从性差，生命质量也普遍不高。据统计，3.9% 的 β-地中海贫血基因患者处在低收入或中等收入的国家，因此，仍需寻找更好、更标准及易于实施的治疗方法用于资源缺乏的国家。

肾性贫血指的是各种肾脏疾病导致红细胞生成素（EPO）绝对或相对生成不足，以及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命而发生的贫血，在慢性肾脏疾病（CKD）患者中普遍存在，并随着 CKD 进展而增加。

除输血和铁剂治疗外，指南推荐的治疗措施还包括促红细胞生成素（ESAs）和低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物，这两种药物可明显减少 CKD 患者的输血次数及减轻贫血相关症状，但仍存在一定的安全性顾虑。

APG-5918 是亚盛医药在研具有口服活性、新型强效、高选择性 EED 蛋白小分子抑制剂，具有高度结合亲和力，通过调节肿瘤组织表观遗传学及肿瘤微环境，在血液肿瘤、实体瘤和非肿瘤适应症上具有广阔的临床应用前景。

APG-5918 可与组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）竞争结合 EED 蛋白，抑制 PRC2 复合物的甲基转移酶活性，解除对血红蛋白基因的转录抑制，从而对贫血疾病产生疗效。

临床前研究结果表明，APG-5918 可显著抑制人 CD34+造血干细胞红系分化过程中 H3K27me3 水平，剂量依赖性地上调 γ-珠蛋白编码基因（HBG）以及 β-珠蛋白编码基因（HBB）的 mRNA 水平，并上调胎儿血红蛋白（Fetal hemoglobin，HbF）和总血红蛋白（Hemoglobin，Hb）的表达水平；APG-5918 单药在腺嘌呤诱导大鼠肾性贫血模型中具有剂量依赖性的抗贫血药效作用，大鼠体重以及各项贫血相关的血常规参数在给药后均得到显著改善。

在较高剂量组抗贫血效果与临床标准疗法 EPO 相当；并且在中剂量组与 EPO 联用后，与单药组相比可进一步改善大鼠的体重以及各项贫血相关的血常规参数，至实验结束时，联合组的大鼠各项血常规参数均已恢复至对照组的水平。

截至目前，除 APG-5918 外，全球范围内有 4 款处于临床开发阶段的 EED 抑制剂。其中 Fulcrum Therapeutics 的 FTX-6058 是目前唯一处于临床 I 期试验阶段针对非肿瘤适应症（如镰状细胞贫血和 β-地中海贫血）的小分子 EED 抑制剂。

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编辑：Hebe

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