康方 LAG-3/PD-1 双抗报临床，再鼎医药领先一步，最终能否夺得头魁？明年或可揭晓

11 月 1 日，据 CDE 官网显示，康方 AK129 注射液以及罗氏 RO7247669 注射液这两款 LAG-3/PD-1 双抗临床试验申请均获得默示许可。

其中，康方 AK129 为首次获批临床，而罗氏 RO7247669 此前已获批启动临床用于肝癌，本次则是针对尿路上皮癌。

来自：CDE 官网

今年 3 月百时美施贵宝的 LAG-3 + PD-1 联合疗法获 FDA 批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。与 O 药（Nivolumab）单药治疗相比，该组合疗法（Relatlimab+Nivolumab）可将患者的中位无进展生存期增加一倍以上（10.1 个月 VS 4.6 个月）。

基于此，LAG-3 赛道也日趋拥挤，据 Insight 数据库显示，目前全球共有 30 款靶向 LAG-3 在研新药进入临床阶段，其中单抗就有 18 款。对于 LAG-3 单抗，多数也以与 PD-1 联合疗法的形式正在开展临床试验。

18 款 LAG-3 单抗+ 2 款复方制剂

来自：Insight 整理（PS：手动整理如有纰漏请指正）

BMS 之后，默沙东布局的 Favezelimab 与 K 药的复方制剂 MK-4280A 也已经在 2021 年 9 月首次启动 III 期临床，用于 PD-L1 阳性结直肠癌。

再生元/赛诺菲的 fianlimab 处于第 3 位，其联合 PD-1 单抗治疗黑色素瘤的 III 期临床试验也于 4 月 6 日启动（登记号：NCT05352672）。

来自：Insight 数据库网页版

而国产企业中也有多家在研新药进展不错，包括信达、恒瑞、复宏汉霖等。

信达 IBI110 与 PD-1 单抗联合用于复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者的 I 期临床试验正在开展中（登记号：NCT05039658/CTR20212170）。

此外，据 Insight 数据库显示，信达刚于 10 月 5 日在 ClinicalTrils.gov 上登记了一项 IBI110 与 PD-1 单抗联合用于黑色素瘤的 I/II期多中心临床研究（登记号：NCT05572463），当前暂未开始招募。

 IBI110 联合 PD-1 单抗临床试验（部分）

来自：Insight 数据库网页版

复宏汉霖则于今年 6 月刚启动一项 LAG3 抑制剂 HLX26 联合 PD-1 单抗在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性与耐受性 I 期临床研究（登记号：CTR20221603）；而其针对转移性结直肠癌，已于今年 10 月启动 II 期临床试验（登记号：CTR20222602）。

HLX26 联合 PD-1 单抗临床试验（部分）

来自：Insight 数据库网页版

康方、信达、再鼎医药…另辟蹊径：

拥抱  LAG-3/PD-(L)1 双抗

当众多玩家沉浸在 LAG-3 与 PD-(L)1 联合疗法游戏中，也有企业另辟蹊径，直接布局 LAG-3/ PD-(L)1 双抗。

与联合疗法相比，LAG-3/ PD-(L)1 双特异性抗体或许有更多的潜在优势。一方面，与单一抗体组合疗法相比，研究表明双抗可激发更强的抗肿瘤协同作用。

据康方在 AACR 2022 年会上披露的 AK129 临床前研究数据显示：K129 可有效阻断 PD-1 及 LAG-3 介导的免疫抑制，与 PD-1 和 LAG-3 抗体组合相比，AK129 可介导更强的免疫激活。

信达 IBI323 可通过双抗的桥接作用，将表达 PD-L1 的肿瘤细胞与表达 LAG-3 的 T 细胞拉近，从而形成稳定的 TCR : MHC 免疫突触，进一步激活 T 细胞。相关研究数据已于 2021 年发表在《OncoImmunology》期刊上。

此外，罗氏也曾表示，其在研双抗 RO7247669/RG6139 比联合疗法更具选择性，可避免靶向调节性 T 细胞。罗氏认为，调节性 T 细胞同样表达 LAG-3，且阻断 LAG-3 后可能使其更具免疫抑制性。而 RG6139 对 PD-1 的亲和力高于 LAG-3，使其优先与肿瘤浸润的活化 T 细胞结合。

另一方面，从临床应用角度而言，相对于联合疗法需要考虑抗体输注时间等因素，双抗的使用更加便捷。

也有临床表明，无法从 T 细胞表面脱落的 LAG-3 会使小鼠对 PD-1治疗出现耐药性，而目前已有双抗设计了 PD-(L)1 介导的 LAG-3 脱落功能，或许这对于 LAG-3/PD-1 双抗解决 PD-1/PD-L1 耐药问题，也能提供一定的思路。

目前，据 Insight 数据库显示，全球共有 8 款 LAG-3/PD-(L)1 双特异性抗体进入临床阶段，包括 5 款 LAG-3/PD-1 双抗和 3 款 LAG-3/PD-L1 双抗。

全球 8 款 LAG-3/PD-(L)1  双抗进入临床阶段

来自：Insight 整理（PS：手动整理如有纰漏请指正）

研究进度最快的是 MacroGenics 的特泊利单抗（Tebotelimab/MGD013），2018 年再鼎医药以 2500 万美元的首付款引进其在中国权益。

据此前披露的 I 期临床试验数据显示，Tebotelimab 治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的 ORR 达到 53.8%；且安全性良好。

Tebotelimab 临床试验结果

来自：Insight 数据库网页版

目前，Tebotelimab 正在开展用于一线治疗胃及胃食管癌的 II/III 期临床试验（登记号：NCT04082364），目前试验已开展 1154 天，预计于明年 12 月完成，首款 LAG-3 双抗或许已离我们越来越近…

另外也有两款双抗已处于临床 II 期阶段，分别是罗氏 RO7247669（RG6139）以及 F-star 的 FS118。RO7247669 针对食管鳞癌、黑色素瘤正在开展 II 期临床试验；FS118 的 II 期临床试验则是针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤以及非小细胞肺癌。此外，值得一提的是，今年 6 月中国生物制药发布公告拟以 1.61 亿美元收购 F-star。

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编辑：Hebe

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