罗沙司他遭 FDA 拒绝后，GSK 能否反超制胜？今晚有望揭晓

10 月 26 日，也就是北京时间今晚，美国 FDA 的心血管及肾病药物专家咨询委员会（CRDAC）即将召开会议，讨论来自 GSK 的第 3 款口服小分子缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 (HIF-PH) 抑制剂「达普司他」的获益风险情况，以决定其治疗慢性肾病（CKD）相关贫血的 NDA 申请（216951）能否获得批准。

截图来自：FDA 官网

HIF-PHI 在各国的命运殊为不同。讲到这类药物，大家最熟悉的应该是罗沙司他。去年，该药由于临床数据问题在美国掀起了轩然大波，而后被 CRDAC 的专家们投以 13:1/12:2 的反对票，最终 FDA 发出了 CRL，将该药的美国上市进程暂时画上句号。另一家公司 Akebia 的 Vadadustat 随后也收到了 FDA 的 CRL，未能获得批准。而欧盟、日本、中国等其他监管机构则给出了积极表态。

罗沙司他全球 NDA 批准情况

截图来自：Insight 数据库（http://db.dxyl.cn/v5/home/）

如今，第 3 款 HIF-PHI 达普司他也将面对 FDA 审评结果。FDA 和 CRDAC 专家们的态度如何？这款药能否弯道超车，首先实现美国上市？

罗沙司他：

在美国命运曲折，在中国大卖 11 亿

罗沙司他（Roxadustat）是珐博进研发的一款口服小分子缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 (HIF-PH) 抑制剂，是 CKD 贫血症领域的首个 HIF-PH 抑制剂。从机制来看，罗沙司他通过增加促红细胞生成素的内源性产生、改善铁的吸收和动员以及下调铁调素，从而促进红细胞的产生。

在全球范围内，珐博进主要与安斯泰来和阿斯利康达成合作推广罗沙司他。安斯泰来的授权区域包括日本、欧洲、土耳其、俄罗斯和独立国家联合体、中东和南非等不同市场；而阿斯利康则负责中国、美国、美洲其他市场、澳大利亚和新西兰以及东南亚市场。

罗沙司他医药交易情况

截图来自：Insight 数据库（http://db.dxyl.cn/v5/home/）

CKD 影响美国 15% 的人群，推至全球患者群体也相当可观。作为首款创新机制口服药物，罗沙司他本是各方寄予厚望的潜在「重磅炸弹」，不过事情在 2021 年 4 月后急转直下。珐博进发表声明承认更改了用于分析罗沙司他在慢性肾脏病贫血患者的心脏安全性数据的参数，以使其看起来更具优势。

尽管数据更正后，并没有改变罗沙司他既往对于透析和非透析患者使用罗沙司他的非劣效性结论，但其心脏安全性优势可能不复存在。这一消息传出后，珐博进股价顿时暴跌 43%。

珐博进 2021 年 4 月股价变动

来自：雪球网

FDA 同样召集了心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）的专家们探讨罗沙司他的获益是否超过风险，并投票表决其是否应该获得批准。7 月 15 日，CRDAC 的专家们给出了压倒性的负面结果：

对于非透析依赖（NDD）慢性肾病（CKD）患者，委员会以 13 票对 1 票反对；对于透析患者（DD），委员会以 12 票对 2 票反对。

尽管专家意见仅作参考，但后续的 8 月份 FDA 还是正式拒绝了该项上市申请，认为需要进行一项额外的临床试验以支持其 NDA。

不过相较于在大洋彼岸的曲折现状，在中国，罗沙司他的商业化相当成功。早在 2018 年 12 月罗沙司他就在中国赢得了全球首批，2019 年又获批拓展适应症，且已经通过谈判进入了医保乙类目录。据阿斯利康财报，罗沙司他在 2021 年获得了 1.8 亿美元的收入，同比增长 448%（按固定汇率 CER 计算），折合人民币超过 11 亿元。

达普司他：

口服优势能否赢得认可？

说回到达普司他。根据美国 FDA 最新公布的简报文件，达普司他的主要优势在于其口服给药的便利性。在临床试验中，该药已经展现出了与已经获批上市的红细胞生成刺激剂（ESA）相似的血红蛋白提升疗效，不过 FDA 提出了几点犀利意见：

首先从临床获益方面，除去与 ESA 相似的疗效，达普司他对患者的感受、功能和生存未见额外益处；

其次，尽管在透析依赖的 CKD 患者中，该药虽然并不会增加重大心血管不良事件 (MACE) 的风险，但在非透析依赖的 CKD 患者中，该药增加了其他风险，如心血管死亡率、心肌梗死 (MI)、中风、血栓栓塞性疾病和血管通路血栓形成的预估风险比（HR）升高。由于 darbepoetin alfa 等 ESA 本身已经带来一些风险，FDA 认为额外增加的风险是令人担忧的。

同时，FDA 也认为，尤其对非透析依赖的 CKD 人群，口服给药潜在可能带来一些血红蛋白监测不足的风险。

不过，对此，GSK 表示对临床数据有充足的信心。该公司指出，当前 CKD 患者对稳定、可靠、便捷治疗方案的需求仍未得到满足，患者们需要这样的新治疗选择。

对于此次 FDA 提出的这些问题，可能也是后发企业需要去思考解答的。预计到明天白天，我们就将看到专家们精彩的讨论和投票结果，这将为同类药物的开发提供参考。

而对于达普司他的最终审评决定，FDA 预定的 PDUFA 决定日期在明年 2 月 1 日。不知这款药物能否最终实现突破，使当前只在中国、日本、欧盟和印度获批的 HIF-PH 抑制剂成功登陆美国市场。

全球已获批上市的 HIF-PHI 及其上市地区

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