2022-10-22 15:06:12本文来源: Insight数据库
根据 GLOBOCAN 2020 年数据显示，胃癌在世界范围内发病率和死亡率分列第六位（约 108.9 万人/年）和第三位（约 77 万人/年）。其中，我国胃癌患者约占世界范围内的 40-50%[1]（发病人数约 48 万人/年，死亡人数约 37.4 万人/年），且超过 80% 患者确诊时已处于相对晚期状态，临床中已无手术治疗机会，以放化疗、靶向治疗及免疫治疗为基础的综合治疗方案是这部分患者的主要治疗手段，大多数患者在现有治疗体系下预后较差，亟需进一步提高 [2]。MSI-H（MicroSatellite Instability-High，高频微卫星不稳定性）/dMMR（MisMatch Repair-deficient，错配修复蛋白缺失）已经成为胃癌精准治疗的重要靶点之一，相关靶向药物/免疫治疗药物的干预可有效改善这部分标志物阳性患者的预后。本文基于近期胃癌相关靶向药物/免疫药物的临床研究，求臻医学将系统性梳理 MSI-H/dMMR 靶点在胃癌治疗中体现出的临床价值与潜力，旨在在胃癌治疗中为读者提供更清晰的循证医学证据链，以期在临床中实现对胃癌患者的精准化全程管理。近年来，免疫治疗在胃癌领域中屡获进展，其分子标志物的研究也成为临床关注热点，在众多免疫治疗疗效预测的分子标志物中，微卫星不稳定性（MSI）的临床价值在胃癌的各项临床研究中表现稳定。KEYNOTE-158 研究奠定了 MSI-H 这一分子标志物在晚期实体瘤免疫治疗中的临床地位，包括胃癌在内的多个癌种的 MSI-H/dMMR 患者被纳入 KEYNOTE-158 研究，其中无论入组患者数量还是帕博利珠单抗的临床疗效，胃癌患者均优于除结直肠癌、子宫内膜癌外的多数癌种 [3]，正因如此，晚期胃癌患者的 MSI 状态一直被大家认为是免疫治疗重要的分子标志物。在该领域，我国创新药物企业也在逐步发力，基于一项国内 II 期临床研究 KN035-CN006 的结果，恩沃利单抗被推荐用于 MSI-H/dMMR 晚期胃癌患者的二线治疗，在该研究中，胃癌是除结直肠癌外入组患者最多的癌种，该研究中胃癌患者队列的 ORR（Overall Response Rate，客观缓解率）可高达 55.6%[4]。此外，基于 ASTRUM-010 研究，斯鲁利单抗成为首款获批的国产 PD-1 单抗，用于单药治疗经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤。除上述研究外，大量针对 HER2+/HER2-胃癌患者展开的免疫治疗临床研究也将 MSI 作为重要标志物展开分析。下面主要梳理一下在这些研究中 MSI 表现出的在免疫治疗疗效预测方面的价值及其临床应用前景。胃癌是一种异质性很强的恶性肿瘤，这也给胃癌的临床治疗带来了巨大的挑战。HER2-人群中，MSI-H 比例相对较高，在既往的研究中，晚期 HER2-胃癌患者的 MSI-H 比例约为 5-15%[5]。需要注意的是，本文所指 HER2 阴性人群包括 IHC-人群及 HER2 低表达人群（IHC+/IHC2+且 FISH-人群），对于 HER2 低表达人群（IHC+/IHC2+且 FISH-人群）中 MSI 的分布特征及临床意义目前尚无相关研究，还有待进一步揭示。在针对 HER2-患者开展的 KEYNOTE-062 研究中，帕博利珠单抗±化疗折戟于晚期胃癌的一线治疗，PD-L1 CPS（Combined Positive Score，综合阳性评分）水平无法成为有效的疗效预测标志物，亚组分析中显示仅 PD-L1 CPS ≥ 10 亚组患者，帕博利珠单抗单药相较于化疗在 OS 方面体现出统计学差异 [6]，显然，PD-L1 CPS 表达水平无法成为有效预测帕博利珠单抗一线治疗疗效的有效分子标志物。然而，在基于 MSI 状态的亚组分析中我们发现，MSI-H 有成为该部分患者免疫治疗疗效预测标志物的潜力。帕博利珠单抗单药组与化疗组的比较结果显示，在 MSI-H 且 PD-L1 CPS ≥ 1 患者中，两组患者的中位 OS 分别为 NR（Not Reached，未达到）vs 8.5 个月，在 MSI-H 且 PD-L1 CPS ≥ 10 患者中，两组患者的中位 OS（Overall Survival，总生存期）分别为 NR vs 13.6 个月。帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组的比较结果显示，在 MSI-H 且 PD-L1 CPS ≥ 1 患者中，两组患者的中位 OS 分别为 NR vs 8.5 个月。无论在帕博利珠单抗单药组中还是联合化疗组中，MSI-H 亚型患者的生存期均得到了显著延长。KEYNOTE-062 研究显示 TMB（Tumor Mutational Burden，肿瘤基因突变负荷）≥ 10mut/Mb 患者，使用帕博利珠单抗单药或联合化疗相较于单纯化疗组，PFS（Progression-free Survival，无进展生存期）、OS 等数据均有明显提升，而在 TMB＜10mut/Mb 患者中，帕博利珠单抗单药或联合化疗相较于单纯化疗未体现出统计学差异，TMB 在预测晚期胃癌一线免疫治疗获益方面体现出了一定的临床价值。值得注意的是，将 MSI-H 患者剔除后发现，TMB ≥ 10mut/Mb 患者中帕博利珠单抗单药或联合化疗相较于单纯化疗组，其获益趋势相较于所有 TMB ≥ 10mut/Mb 患者明显缩小，提示在预测晚期胃癌一线免疫治疗获益方面，MSI 可能是更优于 TMB 的分子标志物。KEYNOTE-059、KEYNOTE-061 和 KEYNOTE-062 三个帕博利珠单抗在晚期胃癌中的研究并未改变 HER2-患者免疫治疗的格局，但有研究者基于这三个研究中的 MSI-H 亚组人群进行了回顾分析，系统分析了 MSI-H 对帕博利珠单抗应用于晚期胃癌治疗的预测价值 [7]。ORR 方面，KEYNOTE-059 单臂研究中总人群 ORR 仅为 11.6%，MSI-H 患者为 57.1%；KEYNOTE-061 总人群中帕博利珠单抗组为 11.1%，与化疗组的 12.5% 相当，MSI-H 患者中帕博利珠单抗组为 46.7%，显著优于化疗组人群的 16.7%；KEYNOTE-062 总人群中帕博利珠单抗组、帕博利珠单抗联合化疗组、化疗组 ORR 分别为 14.8%、48.6%、37.2%，相较于化疗，免疫治疗未体现出优势，MSI-H 患者中帕博利珠单抗组、帕博利珠单抗联合化疗组、化疗组 ORR 分别为 57.1%、64.7%、36.8%，免疫单药或免疫联合化疗相较于单纯化疗 ORR 有明显提升。在其他疗效预测指标方面，如 PFS、OS、DOR、DCR 的对比中同样能够发现，MSI-H 患者群体相较于总患者群体，帕博利珠单抗组或帕博利珠单抗联合化疗组均有显著提升，而化疗组疗效则与 MSI 状态未观察到明确相关性。在中位 OS 数据方面，KEYNOTE-061 总人群中帕博利珠单抗组为 6.7 个月，与化疗组的 8.3 个月相当，MSI-H 患者中帕博利珠单抗组为 NR（5.6-NR），显著优于化疗组人群 8.1 个月（2.0-16.7）；KEYNOTE-062 总人群中帕博利珠单抗组、帕博利珠单抗联合化疗组、化疗组中位 OS 分别为 10.6 个月、12.5 个月、11.1 个月，相较于化疗，免疫治疗未体现出优势，MSI-H 患者中帕博利珠单抗组、帕博利珠单抗联合化疗组、化疗组中位 OS 分别为 NR（10.7-NR）、NR（3.6-NR）、8.5 个月（5.3-20.8），免疫单药或免疫联合化疗相较于单纯化疗中位 OS 有明显提升。在 HER2 阳性晚期胃癌患者中，MSI-H 出现的频率极低。HER2 阳性通常与微卫星稳定状态及 TMB-L 相关，既往的研究报道中，HER2 阳性群体中 MSI-H 比例通常不足 1%。尽管 HER2 阳性人群更易出现 MSS 或 TMB-L，但 KEYNOTE-811 研究同样在免疫治疗方面给了我们很大的信心，该研究中期结果显示，在 ORR、DCR 等观察终点方面均取得了令人欣喜的成绩，尤其是在 PD-L1 CPS ≥ 1 的患者群体中获益更明显，但入组的 434 例患者中，MSI-H 状态患者仅为 3 例，比例仅为 0.7%[8]。因此，受限于阳性比例过低等因素，HER2 阳性人群中 MSI-H 的临床价值并不成熟，对于 HER2 阳性人群，PD-L1 表达水平可能是更具临床意义的生物标志物。基于上述的相关研究结果，2022 胃癌 CSCO 指南已经形成 HER2 阳性、HER2 阴性、MSI-H/dMMR 三大模块。在晚期患者，尤其是 HER2 阴性晚期患者的临床治疗中，MSI-H 这一标志物将扮演更加重要的角色，但在 HER2 低表达这一特殊亚型患者群体中，MSI-H 的分布特征及临床意义则有待进一步明确。随着免疫治疗在胃癌晚期治疗中取得成功，其临床阵线也逐渐前移，胃癌围手术期免疫治疗研究广泛开展，在相关研究中 MSI-H 已体现出一定的免疫治疗疗效预测价值。DANTE 研究（登记号：NCT03421288）是一项来自于德国及瑞士的研究者发起的临床研究，共入组 295 例可切除的胃/胃食管结合部腺癌患者。研究者对入组患者在术前和术后行阿替利珠单抗联合 FLOT 方案治疗，并在随后进行了阿替利珠单抗的维持治疗，取得了预期的效果。基于 DANTE 研究分析发现，在 FLOT 方案基础上加入 PD-L1 抗体阿替利珠单抗对入组患者进行围手术期治疗，使得患者在肿瘤退缩、降期等指标中均取得了令人欣喜的效果。其中最大的亮点，就是在 PD-L1 CPS 高表达人群及 MSI-H 人群中，阿替利珠单抗+FLOT 方案获得了更好的疗效，尤其是在 MSI-H 患者中，取得了最佳疗效 [9]。另一项纳武利尤单抗新辅助治疗可切除胃癌的 I 期临床研究显示，MSI-H 可以很好帮助临床筛选新辅助免疫治疗的优势人群。该研究共招募 31 例胃癌患者，其中 MSI-H 7 例，MSI-L 4 例、MSS 20 例，在全部入组的 31 例患者接受纳武利尤单抗新辅助治疗后，5 例患者出现 MRP（Major Pathological Response，主要病理缓解）（16.1%，5/31），其中有 4 例发生在 MSI-H 患者中（57.1%，4/7），1 例患者出现 pCR（Pathological Complete Response，病理完全缓解），发生在 MSI-H 患者中。通过该研究分析发现，MPR 或 pCR 均主要发生在 MSI-H 患者中，微卫星状态有望成为纳武利尤单抗新辅助治疗疗效预测的重要标志物。近年来，多项胃癌围手术期免疫治疗的研究结果陆续公布，从数据上来看，相较于 MSS/MSI-L 的患者，MSI-H 的患者在 MPR 等方面体现出了一定的优势，但其距离成熟应用于临床还有一定的差距，还需更多的临床数据予以支持。虽然无论在晚期胃癌的临床应用中，还是在围手术期胃癌治疗的探索中，MSI-H 都表现出了极佳的优势人群筛选能力，但其检测的方法及准确性仍有待进一步提升。MSI-H 与 MMR 蛋白免疫组化的一致性一直是临床关注的热点，尽管检测方法不断完善优化，仍存在 10% 左右的不一致比例，虽然其中一部分不一致现象可以被 MLH1 甲基化、MMR 蛋白功能代偿等原因解释，但检测方法造成的差异仍然存在，还需要进一步提升检测准确性。另外，由于晚期患者的肿瘤组织可及性较差，基于 ctDNA 的 bMSI 一直以来也是晚期患者更为关注的标志物，虽然在一部分地区已开始在临床中尝试 bMSI 的检测及应用，但目前尚缺乏大样本的研究证实其临床性能。总体来说，胃癌是一种异质性很强的恶性肿瘤，MSI-H 患者是其中一类非常重要的患者群体，这部分患者与免疫治疗的密切相关性在大量研究中也均有报道。目前，微卫星状态在晚期胃癌的治疗中已成熟应用于临床，在诸多 HER2 阴性患者的临床研究中，也体现出了其与免疫治疗的高度相关性，但对于 HER2 低表达人群中微卫星状态的临床意义还有待进一步揭示；在 HER2 阳性患者中，由于 MSI-H 比例过低，还需要更大样本的临床研究进一步明确其临床价值。对于胃癌围手术期的免疫治疗，MSI-H 的患者体现出了在 MPR、pCR 等方面的获益，有成为该部分人群免疫治疗疗效预测标志物的潜力，但 MPR、pCR 等数据能否转化为长期生存数据的获益，还有待相关研究结果进一步公布。整体来说，MSI 已经成为胃癌免疫治疗最可靠的生物标志物之一，但在目前临床实践中更多依靠免疫组化对 MMR 蛋白进行相关检测，MSI 检测并未完全普及，这导致临床实际工作中 MSI-H/dMMR 比例比真实数据偏低，并导致一部分免疫治疗潜在获益人群错失用药机会。相信随着相关临床研究的深入，随着检测技术的进一步优化升级以及临床对这一标志物认知的进一步加深，微卫星状态可以在胃癌的免疫治疗疗效预测方面扮演更加成熟、更加重要的角色，帮助临床更好的对这部分患者做出精准决策。作为专注肿瘤精准医疗领域的国家高新技术企业，求臻医学深耕消化道系统肿瘤多年，自主研发的检测 MSI 的算法，——MSIsensor 被 FDA 批准的首个基于 NGS 的肿瘤多基因检测试剂盒（MSK-IMPACT™）所采用，同时被《结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识》所推荐。与此同时，在 MSIsensor 的基础上，求臻医学多环节引入人工智能技术，持续研发了基于单肿瘤组织和外周血游离 DNA（cfDNA）测序数据的 MSI 状态检测算法 MSIsensor2 与 MSIsensor-ct。截至目前，MSIsensor/MSIsensor2/MSIsensor-ct 系列算法已经被超过 400 篇论文引用，为国际上引用数最高的泛癌种 NGS-MSI 探测工具集；同时被超过 29 个国家的 670 个临床研究项目所应用。
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