今天看到两则 HER2 相关的新闻，所涉及的企业笔者都曾经高度关注乃至寄予厚望，一个 ADC 和一个双抗，然而在 BIC 超强势的阴影下，两家也曾意气风发的 Biotech 企业，如今只能在寒冬中艰难求存。一瞬间蹦进脑海的意向就是《齐物论》的这句话：天下莫大于秋毫之末。Ambrx 宣布进行重大战略调整，核心是放弃独立开发曾经的中流砥柱 HER2 ADC 项目 ARX788 而寻找其他全球合作方，重新以 PSMA ADC 为主要方向，并辅以裁员等手段来给公司续命。https://ir.ambrx.com/news/news-details/2022/Ambrx-Biopharma-Inc.-Announces-Strategic-Reprioritization-and-Provides-Corporate-Update/default.aspx考虑简单直接，公司也并无回避，主要就是因为 HER2+ 乳腺癌市场已经过于拥挤，而且 DS8201（T-DXd）遮天蔽日，只留下 post-T-DXd 的机会。当然，随着 8201 不断摧城拔寨，这个「post」的机会也水涨船高。
https://s27.q4cdn.com/912984828/files/doc_presentations/2022/10/Ambrx-Strategic-Review-Webcast-Slides-FINAL-Clean-10.18.22-v2.pdf曾经的 Ambrx，靠一手比较可靠稳定的非定点偶联技术赢得过国内外一众药企和投资人伙伴的认可。其主要品种 ARX788 在 DS8201 霸屏之前，以立项推临床时的视角来看，挑战当初的 FIC 品种 T-DM1 应该说还是比较有谱的（与国内一水 T-DM1 的 me-too/biosimilar/me-worse 相比，基本起步意图就不在一个层次）。
https://s27.q4cdn.com/912984828/files/doc_downloads/2022/05/Ambrx-Non-Con-May-10-22.pdf平心而论，哪怕到今天来看，ARX788 从设计到最新的临床数据验证，都还是别具特色且基本可靠，然而一方面自己早年临床不谨慎、在澳洲爬坡出现的死亡病例给自己挖了太大的坑、导致公司花了太长时间和太多代价才爬出来，另一方面 DS8201 这根「秋毫」实在是有点过于庞大、遮断了几乎后来者所有的路（末线/二线/HER2 Low/乃至脑转移等），击溃了市场和公司的最后一点信心。这家曾经市值到达过 8 亿美元的新星，上市仅一年就一泻千里到 1 亿以下的区间，目前处于市值 0.5 亿、现金 1.1 亿的「僵尸」状态。Zymeworks 宣布将 HER2 双抗 ZW25 的美欧日等主要市场权利授予 Jazz，总金额是 17.6 亿美元加销售分成，然而首付款仅为 0.5 亿，第二笔付款 Jazz 有选择权、金额为 3.3 亿。要知道远在四年前，百济神州拿亚太地区权益时就花了 0.4 亿首付款 + 3.9 亿里程碑的价码。https://ir.zymeworks.com/news-releases/news-release-details/jazz-pharmaceuticals-and-zymeworks-announce-exclusive-license
比较辛酸的是，作为靶向 HER2 双表位的双抗，对于天经地义的首选适应症乳腺癌 ZW25 只能选择绕道而行，将胆管癌和胃食管腺癌推在最前线。
https://ir.zymeworks.com/static-files/efbb3a4f-99d3-4eb2-9c9f-681abd2e1b6c
这种局面当然不是 Zymeworks 独具匠心，而是在明面上最顺畅的路上屡撞南墙的无奈之举（能一击而中谁有心思去这样反复试错），毕竟这是一个进入临床已有 9 年时间的资产。
以今年 ASCO 公布的 ZW25 联用多西他赛治疗 1L HER2+ BC 数据为例，单拿出来看没什么毛病，在 21 例患者中 ORR 高达 90.5%（4.8% CR + 85.7% PR），与之对比「妥妥组合」在大名鼎鼎的「克里奥帕特拉」实验中也就是 80.2% 的 ORR（5.5% CR + 74.6% PR），ZW25 与妥妥的安全性也相当接近。
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1113216
然而很明显，这种孤狼式挑战太容易踢到铁板，在罗氏爸爸遍布乳腺癌的天罗地网以及两个单抗 biosimilar 横行的背景下，这点纸面上的些微优势几乎毫无意义。尽管 Zymeworks 管理层一度还信心满满，不仅拒绝了 All Blue Capital 的 7 亿美元「恶意」收购报价，而且在 ASCO 上王婆卖瓜要寻找像 AZ 与 DS8201 之间那样的「大」交易。
很明显市场是完全不买账的，不仅公司市值从高点 26 亿美元跌到 3-4 亿区间就没再爬出去过（账上现金还有 2.4 亿），而且在今天交易公布后 Zymeworks 股价大涨 17%、Jazz 却跌了 2%，摆明了投资者认为即使这种价码也是卖家还是占了大便宜的。
这两个故事的主人公，曾经都在 HER2 这个经过 BIC 充分验证的赛道上，试图用自己独特的姿势水平青出于蓝，然而很明显，那种「天下莫大于秋毫之末」的沮丧感，逼迫他们只能装作物我两忘。
所以，这带来了一个看似实务、其实颇为玄学的问题：当 FIC/BIC 表现十分炸裂的时候，作为 me-better 挑战者，究竟应该为靶点的验证度和成药性提高而兴奋，还是应该为后续空间迅速压缩而恐惧呢？
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