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阿斯利康:自研 B7-H4 ADC 国内启动临床
阿斯利康:自研 B7-H4 ADC 国内启动临床
2022-10-20 15:00:38
本文来源: Insight数据库
10 月 20 日,据 Insight 数据库显示,阿斯利康的 ADC 新药 AZD8205 首次在国内公示启动临床
(登记号>>
CTR20222618
),针对包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆道癌等在内的晚期恶性实体瘤。
这是国际多中心临床试验的一部分,参与国家包括美国、中国、日本、韩国和澳大利亚
(ClinicalTrials.gov 登记号:NCT05123482)
。
临床试验登记信息
来自:Insight 数据库
(http://db.dxy.cn/v5/home/)
值得一提的是,
这
是首个利用阿斯利康专有 linker 技术构建的 ADC 药物
。
过去阿斯利康开发的 ADC 领先产品以收购子公司 MedImmune 公司的 ADC 管线和合作第一三共的 DS-8201 和 DS-1062 为首,在重
磅药物的成功之上,如今阿斯利康已经开始自主开发新的 ADC 产品。
B7 家族为重要的免疫调节蛋白,包括 10 个成员,如 CD80、CD86、PD-L1(B7-H1)、PD-L2(B7-DC)、B7-H3、B7-H4 等。在抗原递呈过程中,T 细胞的激活由 B7 家族共刺激分子完成,其中 B7-H4 起到抑制 T 细胞增殖的作用。研究发现 B7-H4 广泛表达于多种肿瘤,尤其是卵巢癌、胆管上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌,因此成为抗癌药研发的潜力靶标之一。
B7-H4 在不同癌种中的表达水平
来自:2022 ASCO
在 2022 年 4 月召开的 AACR 会议上,阿斯利康首次公布了 AZD8205 的药物发现及临床前数据;紧接着在 6 月份的 2022 ASCO 会议中,又公布了其临床设计。
AZD8205 的药物弹头(warhead)为新型拓扑异构酶 1 抑制剂(TOP1i)AZD'0133,其
主要作用机制
是将 TOP1i 弹头在细胞内递送至 B7-H4 表达阳性细胞,进而引起 DNA 损伤和细胞凋亡。在体外研究中,AZD8205 可利用旁观者效应杀死靶细胞附近的其他 B7-H4 阴性细胞,这一点在该药对含有异质性靶标表达的人源肿瘤组织来源移植模型(patient derived xenograft ,PDX)中的强抗肿瘤活性得以证实,体现了该药对多种实体瘤的潜在疗效。
AZD8205 结构
AZD8205 作用机制
来自:
2022 ASCO
在一项针对 26 例 TNBC PDX 肿瘤的研究中,单次静脉注射(IV)给药 3.5 mg/kg AZD8205 的
总缓解率
(
肿瘤较基线消退≥30%
)
为 69%,其中完全缓解达到 36%(9/26)
。进一步的分析显示,B7-H4 表达升高以及
DNA 损伤修复 (DDR) 缺陷的模型中观
察到更强的抗肿瘤活性。
此外,阿斯利康还评价了 AZD8205 与小分子药物的联合疗效
,包括与该公司在研的新型 PARP1 选择性抑制剂
AZD5305
联用针对 BRCA 野生型三阴乳腺癌
细胞模型
(
MDA-MB-468
) 。以上数据均证实了 AZD8205 是 B7-H4 阳性实体瘤的一种潜力候选治疗药物。
2022 AACR 中 AZD8205 相关摘要
来自:2022 AACR
2022 ASCO 中,阿斯利康公布了全球多中心 I/IIa 期临床试验
(NC
T05123482)
的研究设计(TPS3153)。这项研究评估 AZD8205 单药治疗胆管癌、乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌的疗效,计划入组 198 例患者,主要目的为评估 AZD8205 的安全性和耐受性,并确定最大耐受剂量和/或推荐 2 期剂量(RP2D);次要目的是评估初步抗肿瘤活性,包括根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率
(ORR)
、无进展生存期
(PFS)
、总生存期
(OS)
、PK/PD 性质和免疫原性。
NCT05123482 临床设计
来自:2022ASCO
据
Insight 数据库
显示,国内除阿斯利康外,仅翰森制药有一款 B7-H4 ADC,处于 I 期临床开发中。
在研 B7-H4 ADC 境内外进度
来自:Insight 数据库
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阿斯利康
」在国内的创新药布局
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本文仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。
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