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阿斯利康：自研 B7-H4 ADC 国内启动临床

2022-10-20 15:00:38本文来源: Insight数据库

10 月 20 日，据 Insight 数据库显示，阿斯利康的 ADC 新药 AZD8205 首次在国内公示启动临床（登记号>>CTR20222618），针对包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆道癌等在内的晚期恶性实体瘤。

这是国际多中心临床试验的一部分，参与国家包括美国、中国、日本、韩国和澳大利亚（ClinicalTrials.gov 登记号：NCT05123482）。

临床试验登记信息

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

值得一提的是，这是首个利用阿斯利康专有 linker 技术构建的 ADC 药物。过去阿斯利康开发的 ADC 领先产品以收购子公司 MedImmune 公司的 ADC 管线和合作第一三共的 DS-8201 和 DS-1062 为首，在重磅药物的成功之上，如今阿斯利康已经开始自主开发新的 ADC 产品。

B7 家族为重要的免疫调节蛋白，包括 10 个成员，如 CD80、CD86、PD-L1（B7-H1）、PD-L2（B7-DC）、B7-H3、B7-H4 等。在抗原递呈过程中，T 细胞的激活由 B7 家族共刺激分子完成，其中 B7-H4 起到抑制 T 细胞增殖的作用。研究发现 B7-H4 广泛表达于多种肿瘤，尤其是卵巢癌、胆管上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌，因此成为抗癌药研发的潜力靶标之一。

B7-H4 在不同癌种中的表达水平

来自：2022 ASCO

在 2022 年 4 月召开的 AACR 会议上，阿斯利康首次公布了 AZD8205 的药物发现及临床前数据；紧接着在 6 月份的 2022 ASCO 会议中，又公布了其临床设计。

AZD8205 的药物弹头（warhead）为新型拓扑异构酶 1 抑制剂（TOP1i）AZD'0133，其主要作用机制是将 TOP1i 弹头在细胞内递送至 B7-H4 表达阳性细胞，进而引起 DNA 损伤和细胞凋亡。在体外研究中，AZD8205 可利用旁观者效应杀死靶细胞附近的其他 B7-H4 阴性细胞，这一点在该药对含有异质性靶标表达的人源肿瘤组织来源移植模型（patient derived xenograft ，PDX）中的强抗肿瘤活性得以证实，体现了该药对多种实体瘤的潜在疗效。

AZD8205 结构

AZD8205 作用机制

来自：2022 ASCO

在一项针对 26 例 TNBC PDX 肿瘤的研究中，单次静脉注射（IV）给药 3.5 mg/kg AZD8205 的总缓解率（肿瘤较基线消退≥30%）为 69%，其中完全缓解达到 36%（9/26）。进一步的分析显示，B7-H4 表达升高以及 DNA 损伤修复 (DDR) 缺陷的模型中观察到更强的抗肿瘤活性。

此外，阿斯利康还评价了 AZD8205 与小分子药物的联合疗效，包括与该公司在研的新型 PARP1 选择性抑制剂 AZD5305 联用针对 BRCA 野生型三阴乳腺癌细胞模型（MDA-MB-468）。以上数据均证实了 AZD8205 是 B7-H4 阳性实体瘤的一种潜力候选治疗药物。

2022 AACR 中 AZD8205 相关摘要

来自：2022 AACR

2022 ASCO 中，阿斯利康公布了全球多中心 I/IIa 期临床试验（NCT05123482）的研究设计（TPS3153）。这项研究评估 AZD8205 单药治疗胆管癌、乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌的疗效，计划入组 198 例患者，主要目的为评估 AZD8205 的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量和/或推荐 2 期剂量（RP2D）；次要目的是评估初步抗肿瘤活性，包括根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、PK/PD 性质和免疫原性。

NCT05123482 临床设计