灿盛制药：为未来制造可持续性的抗生素

灿盛制药致力于与供应链上下游客户、供应商合作，以确保提供给患者的抗生素符合最高的抗生素耐药性生产标准。

符合最高环境标准的抗生素

灿盛制药口服抗生素的活性药物成分（API）与成品制剂（FDF）均符合由抗生素耐药性行业联盟（AMR Industry Alliance）严格制定的预测无效应浓度（PNEC）安全排放目标。

什么是抗生素耐药性？

抗生素耐药性（AMR）是指微生物对原本有效的抗菌药物产生耐性，使抗生素逐渐无法发挥作用。抗生素耐药性对于全球公共卫生是一个日益严峻的挑战，已经威胁到广谱感染的有效预防和治疗。

什么是预测无效应浓度目标？

预测无效应浓度（PNEC）是指水体中抗生素的浓度，且在该浓度不太可能产生不良环境反应或者造成抗菌耐药性的风险。这些以科学为导向且以风险为依据的目标是由抗生素耐药性行业联盟制定并采用的。

什么是抗生素耐药性行业联盟（AMR Industry Alliance）？

灿盛制药是抗生素耐药性行业联盟创始成员，该联盟是全球最大私营行业联盟之一，旨在为遏制抗生素耐药性提供可持续解决方案。每一位联盟成员均致力于促进抗生素负责任生产。

不断提高的环境要求

采购方与监管机构正在意识到抗生素负责任生产的必要性。世界各国正在制定和推广适用与抗生素有关的环境标准。购买灿盛制药负责任生产的口服抗生素活性药物成分（API）与成品制剂（FDF），使我们的客户能够满足需方与监管机构日益增长的标准要求。

实现我们提供清洁抗生素供应链的目标

灿盛实现了提供符合预测无效应浓度标准的口服抗生素供应链的承诺

灿盛承诺从制造业着手遏制抗生素耐药性

2016 年，灿盛制药（以下简称「灿盛」）签署了联合国大会关于抗生素耐药性的路线图（UN General Assembly Roadmap on Antimicrobial Resistance），私营行业联盟 - 抗生素耐药性行业联盟（AMR Industry Alliance）随后采用了该路线图。该承诺反映了作为向非专利药品销售商提供β-内酰胺类抗生素的领先供应商，我们有责任解决日益严重的全球抗生素耐药性（AMR）的健康问题。

作为该承诺的一部分，灿盛承诺减少抗生素制造对环境产生的影响，并且公司在过去几年中一直坚持为之付出的努力。现在，鉴于公司的所有口服抗生素产品均符合预测无效应浓度标准， 我们可以说已经实现了该项承诺。

从制造业着手遏制抗生素耐药性的行业行动 

研究表明，商业抗生素制造商可能是造成抗生素耐药性的原因之一。如缺乏强有力的保障措施，制造场所的抗生素残留物可以通过污水和废水流入水体，加重环境中已经存在的细菌产生抗药性。

抗生素耐药性行业联盟（灿盛制药是其创始成员之一）制定了「抗生素制造通用框架」（Common Antibiotic Manufacturing Framework），其中包括抗生素的安全排放目标，即预测无效应浓度目标（或预测无效应浓度）。成员公司（约占全球人类健康抗生素供应链的 30%）一直努力在其自己的制造场所及其供应商的制造场所实施这一标准。此外，我们还努力与尚未加入抗生素耐药性行业联盟的公司合作建立友好关系，以帮助扩大该标准在整个行业的应用和影响。

与其他方建立的合作关系

在本文中，我们概述了继续采取一致行动的必要性，以最大程度地降低抗生素制造对抗生素耐药性可能产生的影响。通过全价值链方法，即药品制造商和购买者相互合作，建立无抗生素耐药性制造基地是可以实现的。我们的工作包括与权威机构和医疗机构合作，对相关抗生素制造标准和政策进行改进，并推广最佳实践。此外，这个关于抗生素耐药性跨行业合作成功的案例研究，可以应用于更广泛的行业以应对气候变化和环境质量下降等问题。

抗生素耐药性的环境促成因素包括制造污染

我们认为，将抗生素排放到环境中会增加选择压力，从而导致产生抗生素耐药性。一系列其他污染物（例如，杀菌剂和重金属）可能会进行化合作用，以进一步增加对细菌的耐药性压力。一旦耐药性细菌进入环境中，它们就会通过水和土壤传播，可能导致人类和动物通过食物、水和空气接触耐药性细菌。我们正在进行相关研究，以更好地了解环境中的抗生素与人类耐药性之间的联系。

抗生素进入环境的主要途径：

经文学学士（A.B.）Boxall 改编和修改（2004）。药物的环境不良反应。欧洲分子生物学组织（EMBO）报告，5（12），1110-1116。

• 环境因素是促使形成抗生素耐药性的三大主要因素之一，另外两个主要成因素是人类对抗生素的使用和在农业中使用抗生素。

• 制药厂可以作为研究热点，将浓度相对较高的抗生素排放到环境中 - 特别关注缺乏充分监控和废水管理能力的地区。

• 抗生素耐药性行业联盟开发了「抗生素制造通用框架」和预测无效应浓度标准，以建立安全排放抗生素的目标。

为什么我们必须行动起来，控制抗生素的使用

「2019 年全球细菌抗菌素耐药性负担」《柳叶刀》，2022 年 1 月

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02724-0/fulltext

在 2019 年，抗生素的使用导致了 127 万人的死亡，耐药菌感染导致 495 万人死亡；

2015-2050 年抗生素的全球经济成本预计高达 60-100 万亿美元。

• 牲畜治疗
• 生产制造工艺
• 粪便和泥浆的储存
• 伴侣动物治疗
• 已使用容器和未使用或过期药物
• 水产养殖治疗
• 病人
• 废水处理
• 粪肥/泥浆撒播
• 受纳水体
• 土壤

制定从制造业着手遏制抗生素耐药性的解决方案

抗生素耐药性行业联盟（AMR Industry Alliance）成员建立了一个框架，旨在减少抗生素排放对环境产生的影响。

抗生素制造共同框架

抗生素耐药性行业联盟已经建立了负责任抗生素制造的通用框架。该框架确立了对商业政策、实践和行为的最低标准，以最大程度地减少由于药物制造而排放到环境中的抗生素。该框架主要关于对废物进行有效的管理和控制，并且旨在防止产生有可能促使耐药性细菌加重和传播的条件。

预测无效应浓度：以科学为导向且以风险为依据的目标

制造过程中产生的废水，可能会导致抗生素残留物被排放到环境中，除非采取有效的控制措施。即使是较低浓度的抗生素，也可能引发所接触细菌耐药性的选择压力。抗生素耐药性行业联盟成员公司组建了一个行业专家委员会，旨在审查适用科学，并提出了建立抗生素「预测无效应浓度」（PNECs）标准的方法。这意味着，在环境中，抗生素浓度不太可能导致增加所接触细菌的选择压力。该拟议方法以及一份关于大约 120 种抗生素的预测无效应浓度清单，已在 2019 年的经同行评审的文章中予以发表，并由抗生素耐药性行业联盟予以通过。前述方法和清单中明确规定了关于抗生素制造的排放目标，并为抗生素的环境风险评估进行指导。

什么是预测无效应浓度？

预测无效应浓度（PNEC）是指水体中抗生素的浓度，且在该浓度不太可能产生不良环境反应或者造成抗菌耐药性的风险。

通过用产生毒副反应的最低值除以相关评估因素，来估算预测无效应浓度。符合所要求预测无效应浓度排放目标的抗生素制造商，不太可能因其废水导致产生不良环境反应或者造成抗菌耐药性。

从采用戴尔沃检测法转变为采用一种新的量化方法

为了实现严格的预测无效应浓度目标，灿盛投资探索新的先进检测方法。

升级专有方法

灿盛先前引入了一种简单好用的方法，该方法改编自戴尔沃检测法（Delvotest®）。该方法可用于检测废水中剩余抗生素的活性，并常被用于检测牛奶中的抗生素残留物。该检测方法只是一种一般方法，并不能锁定特定分子：该方法可检测包括前体细胞和活性成分在内的广谱β-内酰胺化合物，因此，该检测仅需数小时便能提供检测结果。该检测方法可以检测每升 50 微克（或 50 ppb）的抗菌活性（基于青霉素 G）。

从 2016 年开始直到引入「抗生素制造通用框架」和预测无效应浓度，灿盛在我们所有制造基地进行了该项检测。

在灿盛制造场所使用的新方法

随着抗生素耐药性行业联盟框架的引入，灿盛通过分析方法验证和改进的采样方法，来改善其预测无效应浓度测量计划，以推动遵守预测无效应浓度目标。此外，公司调整和优化了基于 HPLC/MS 方法（US EPA 方法 1694）的检测，对残留的化学物质进行检测。经灿盛验证，该方法可通过高度敏感和量化的方式对抗生素进行检测。灿盛的标准做法是按月抽取样本，并在按季度进行检测。

2019 年，公司确认其口服半合成青霉素制造场所符合预测无效应浓度标准，这是公司产品组合的核心。紧随其后的是口服半合成头孢菌素系列产品，该系列产品在 2021 年年底达到标准。最近的一项收购（2021 年进行）不属于灿盛最初的抗生素耐药性承诺范围，因此尚未将其考虑在内。2022 年，将对该单一新制造场所进行评估，并在适当的时候宣布其是否达标。

灿盛确保其供应商符合其抗生素耐药性承诺的方法

2019 年，灿盛启动了预测无效应浓度项目，旨在确保其供应链完全合规。完成了对供应商的抗生素耐药性合规性的评估，并将评估结果告知相关公司，同时就如何根据评估结果采取行动进行了指导。灿盛支持供应商对其废水中残留的抗生素进行质量平衡和分析检测。

2020 年，灿盛对供应商进行了第二项抗生素耐药性评估调查，并根据抗生素耐药性行业联盟对最佳实践的期望对其进行修订，以符合框架和预测无效应浓度目标值。调查结果表明，在最大限度地降低抗生素耐药性风险方面的实践有了显着改善，并且在 2020 年，公司能够确认其所有供应商均 100％ 符合预测无效应浓度目标值。灿盛要求供应商按季度报告有关检测方法。

相互协作以确保清洁抗生素供应链

抗生素的购买者和制造商必须致力于符合预测无效应浓度的供应链

随着对抗生素和其他药品的使用在全球范围内不断扩大，价值链——即从药品购买者到行业监管机构——认识到对负责任制造日益增长的需求。例如，抗生素的环境标准越来越多地被纳入到国家采购程序中。

抗生素耐药性行业联盟制定的预测无效应浓度指南，规定了一个基于科学的明确目标，以帮助制造商确定抗生素废水的安全限值。领先的制药企业，从研究型公司到仿制药制造商，也都在使用预测无效应浓度排放目标作为其整个供应链的目标设定基础。

在招标标准中越来越多地考虑到抗生素制造的方法

采购组织正越来越多地引入与抗生素制造方式相关的招标标准。2020 年，英国国家医疗服务系统（NHS）首次在抗生素采购中纳入了与环境标准相关的标准，包括「通过独立评估，证明整个供应链符合与抗生素制造相关的环境标准，包括符合自有和/或供应商制造基地和外部废水处理厂的排放限值」。在此之后，2021 年，德国医疗保险提供商 AOK 引入了一个关于预测无效应浓度合规性的具体参数，并且积极遵守该参数，将对招标公司有利。同年，联合国开发计划署（UNDP）制定了健康可持续采购指数，这是一套结构化的问题和标准，供购买者在采购流程中使用，其中包括抗生素的预测无效应浓度合规性。

此外，包括挪威和瑞典在内的国家均已将抗生素的一般环境标准纳入至其采购流程。尽管特定国家和组织提前采取了各项举措，但仍然需要制定一个通用框架，助力将负责任抗生素制造方法牢固地纳入至采购流程中。

需统一化的采购标准，进行清洁抗生素制造

采用全球公共标准进行可持续抗生素制造，对于确保一致性的标准、并减轻所涉及的所有利益相关者的负担而言至关重要。负责任抗生素制造平台（RAMP）助力实现这一目标，该平台是斯德哥尔摩国际水资源研究所（Stockholm International Water Institute，SIWI）、瑞士发展与合作署（Swiss Agency for Development and Cooperation）与行业合作伙伴（例如灿盛制药、葛兰素史克和山德士）联合开发的平台，旨在将清洁抗生素制造的标准统一化，并倡导全球采购机构采用该等统一标准。

灿盛和其他合作伙伴呼吁采购机构加入自愿平台，以确保采取一致性的方法，旨在推动完成报告和验证所需的工作。

更具可持续性的价值链蓝图

随着全球制药价值链共同努力制定和维护预测无效应浓度标准，我们可以创造一个抗生素制造不再直接导致抗生素耐药性的未来

然而，在当前环境问题的大背景下，亦应考虑限制抗生素耐药性的战略。毕竟，导致气候变化的人为原因——即化石燃料的燃烧和温室气体的排放——与人口增长、城市化以及消费者日益增长的需求密切相关。前述条件以及其他相关条件，可能是产生抗生素耐药性的加速器。此外，气候变暖为抗生素耐药性的发展提供了更为有利的条件。这些考量因素加强了整合思考的必要性，以确保制药业通过一种协调、有效的方式应对抗生素耐药性和相关环境问题带来的挑战。

制造抗生素的整体方法

灿盛正在采用整体方法来应对抗生素耐药性和相关的环境挑战，例如气候变化。一个典型的例子是，公司持续对「绿色」酶促制造技术进行投资。该专有平台用更高效、更合理的工艺取代了传统的 13 步抗生素制造工艺，不含溶剂和其他化学物质（由此产生的活性药物成分和成品剂型以 PureActives®为品名进行销售）。与传统的化学工艺相比，该技术使灿盛能够将其碳排放量减少约 65％。更广泛地说，从公司更广泛的制造工艺中去除基于化石的原料，致使公司的碳排放量与 2008 年的碳排放量相比减少了一半，这使得灿盛有望在 2030 年前实现碳中和。

尽管灿盛及其同行仅仅是更广泛制药价值链中的一个环节，但是个别公司为减少其制造过程对环境产生的影响而采取的措施，可以为该行业和依赖该行业的人带来积极的长期效果。

通过相互协作、拓展意识和发展强有力的跨行业管理，我们可以塑造一个更负责任的、可以创造更多价值的行业，并且为子孙后代保障制药健康和社会效益。