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围攻 K 药！信达、百济、恒瑞、天晴…10 位头对头挑战者，你 pick 谁？

2022-10-14 20:00:45本文来源: Insight数据库

自 2012 年，艾伯维公司出品的修美乐（阿达木单抗）以 94.8 亿美元登顶全球药物销售冠军，一直保持着全球处方药销量第一的地位。而在 2022 年上半年，默沙东的可瑞达（帕博利珠单抗，简称 K 药）已经以 100.61 亿美元的销售收入，几近追平修美乐的 100.99 亿美元，同时还保持着 30% 的同比增长。即便有新冠疫苗空降，K 药也无愧新一任「药王」之名。

目前，K 药在全球已有 30 多种适应症获批，2018 年在中国上市以来，也收获了 5 大癌种的 8 个适应症，包含一线、二线和多线治疗方案，并且临床试验从未停止，不断拓展新的适应症为销售额的进一步增长添砖加瓦。

K 药自 2018 年国内上市以来始终未进医保，今年索性没参加医保谈判，但依然挡不住它的「神存在」。今年信达生物的信迪利单抗出海受阻，FDA 要求一项头对头 K 药、以 OS 为重点的全球多中心 III 期临床，以证实该药在美国人群中相较于标准治疗的获益。与 K 药的「头对头」battle，也被迫成了国内外许多肿瘤免疫疗法的目标。

尽管「头对头」是一项耗时、烧钱且结果难以预见的高风险挑战，但为了自家新药的未来发展，药企们仍然选择了与 K 药标准疗法过招，力争得到药监机构的青睐。根据 Insight 不完全统计，目前至少有 10 款新药正在开展与 K 药的头对头临床试验，适应症集火一线非小细胞肺癌（NSCLC）。

头对头 K 药的中后期临床试验

*Insight 不完全统计

信达、乐普、GSK …

同类药物硬碰硬！力证治疗优势

国内最早的布局者：信迪利单抗

早在 2020 年 1 月，信达生物就首家启动了头对头 K 药的临床试验。尽管是 II 期小样本研究，其意义也不浅。并且，目前这也是国产 PD-1 中唯一已公布结果的头对头研究。

CTONG1901 研究尝试比较信迪利单抗和 K 药作为单药方案或者联合化疗一线治疗晚期 NSCLC 的疗效和安全性。研究设计根据 PD-L1 的表达做了细分，对于 TPS ≥50% 的患者随机接受信迪利单抗或帕博利珠单抗单抗；TPS <50% 的则随机接受信迪利单抗或帕博利珠单抗联合化疗方案。

在 2022 年 6 月 ASCO 年会上，信达首次公布了 CTONG1901 研究数据，随后 8 月的 WCLC 会议上，数据做了更新。整体结果而言，信迪利单抗组对比帕博利珠单抗组主要终点 ORR 分别为 52.9% 和 32.4%，mPFS 分别为 8.0 个月和 7.5 个月，mOS 分别为未达到和 17.5 个月。亚组分析显示，不论是单药还是联合化疗，信迪利单抗与帕博利珠单抗具有相似的肿瘤应答、生存获益和安全性。

CTONG1901 研究已公布的两项临床结果

截图来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

虽然仅仅是小样本 II 期研究，对临床实践来说，这一研究巧妙的设计和公布的结果来看都是非常有参考价值、且振奋人心的。

国外 PD-1 赛道的后来者：Dostarlimab

葛兰素史克（GSK）近期刚刚宣布，其 PD-1 单抗 Dostarlimab 的 II 期 PERLA 试验取得阳性顶线结果，达到预期的主要终点。

Dostarlimab 最初是由 AnaptysBio 公司研发的一款 PD-1 抑制剂，2014 年 GSK 与 AnaptysBio 达成合作，囊获包括 Dostarlimab 在内的多个免疫疗法管线。

2021 年 9 月，多塔利单抗联合化疗对比 K 药联合化疗一线治疗转移性非鳞 NSCLC 患者的头对头试验启动，共纳入 243 例患者。结果显示，两种药物效果相似，并且在 ORR 上，多塔利单抗还以 41.6% 的数字稍高于 K 药。GSK 表示将在后续医学会议中公布详细结果，这些阳性结果或许可以给在开展或者即将开展类似研究的公司更多的信心。

PERLA 试验结果

截图来自 Insight 数据库临床试验结果模块

低调的入局者：普特利单抗

乐普生物的普特利单抗获批之时，已经是国内第 8 款 PD-1 单抗，相对较为低调。实际上，早在与信迪利单抗同年的 2020 年，普特利单抗也启动了一项 II/III 期研究，比较该药联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗作为一线方案治疗晚期或转移性非鳞 NSCLC。

普特利单抗的优势在于它是一种做了差异化设计的人源化单克隆抗体，在 IgG4 的 Fc 引入了 S254T、V308P、N434A 突变，目的是延长半衰期。该药物在国内已经获批黑色素瘤和 MSI-H/dMMR 实体瘤适应症，在 NSCLC 适应症上目前仅登记了这项头对头 K 药的试验，数据令人期待。

小分子、TIGIT、LAG …

联合疗法竞相入局，各显神通！

合理的联合用药通过药物的相互作用，可以增加药物的疗效或者减轻药物的毒副作用，联合治疗也成为了肿瘤免疫疗法未来发展的必然趋势之一。如今，抗肿瘤药物早已不再拘泥于单纯的联合化疗，更多组合给疗效增加了无数可能。

恒瑞、天晴：联合自家小分子化药

2021 年下半年，恒瑞医药和正大天晴就先后登记了头对头挑战 K 药的 III 期临床研究。

正大天晴的 TQB2450 是其自主研发的 PD-L1 单克隆抗体，该药实则启动了两项联合疗法头对头临床试验，锐气十足，分别瞄准国外的 K 药以及国内百济神州的替雷利珠单抗。其中，联合安罗替尼对比帕博利珠单抗一线治疗局部晚期（IIIB/IIIC 期）、转移性或复发性（IV 期）NSCLC 的 III 期临床试验在 2021 年 7 月公示，拟招募 375 名患者。

而恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合法米替尼一线治疗 PD-L1 表达阳性复发或转移性 NSCLC 的 III 期临床则是当前国内 K 药头对头临床研究中入组规模最大者，该研究拟在全球范围内招募 706 例患者，中国计划入组 500 例。

TIGIT 单抗：风口上的昔日王者能否重续辉煌？

TIGIT 是一种主要在 T 细胞和 NK 细胞表面表达的免疫检查点蛋白，可以抑制这些免疫细胞发挥作用。目前数据来看，虽然 TIGIT 单抗的单药疗效不佳，由于 TIGIT 和 PD-L1 蛋白均具有抑制免疫系统的作用，TIGIT 单抗与 PD-1/PD-L1 联用或许可以表现出 1+1＞2 的效果。

这一靶点在除 PD-(L)1 之外的各免疫检查点之中的热度始终居高不下，将其带上「巅峰」的代表性药物是罗氏的 Tiragolumab，然而基于 III 期临床试验的连续失败，这一领域又陷入相对低潮的状态，等待着下一位成功者重新证明其价值。首位入局者虽然小跌一跤，但紧随者们已经箭在弦上，百济神州的 Ociperlimab + 替雷利珠单抗组合、吉利德/Arcus 的 Domvanalimab + 赛帕利单抗都针对 NSCLC 开展了头对头 K 药的临床试验。

2021 年，百济神州首先启动了替雷利珠单抗与 TIGIT 单抗 Ociperlimab（BGB-A1217）联合，头对头 K 药的国际多中心 III 期临床试验（AdvanTIG-302 研究），适应症仍是 PK 最多的局部晚期、不可切除或转移性 NSCLC。试验计划在全球多个国家和地区招募 605 例 PD-L1 高表达的一线局部晚期、不可切除或转移性的 NSCLC 患者，计划在国内入组 242 例患者。这些患者将随机接受 Ociperlimab 联合百泽安、帕博利珠单抗或百泽安作为单药的治疗。

赛帕利单抗的头对头研究则开始于 2022 年 Q3。该药最初由誉衡药业委托药明生物开发，是国内第一款经过转基因大鼠平台自然选择的全人抗 PD-1 单抗，能最大限度降低免疫源性。赛帕利单抗与 PD-1 的结合位点与 PD-L1/PD-1 的结合区域基本相同，有望全方位阻断 PD-1 与 PD-L1 结合。并且该药还克服了 IgG4 不稳定性引起的疗效和毒性的不可预测性。无论从理论还是目前开展的临床试验，可见其优异的疗效和安全性。

启动头对头 PK 的则是两家公司的境外合作者。2017 年 8 月 Arcus Biosciences 以最高 8.16 亿美元的价格获得了包括赛帕利单抗在内的 11 个组合产品，后续又达成新的开发服务协议，Domvanalimab + 赛帕利单抗组合产品均来源于此。在冲击一线 NSCLC 中，联合疗法对比 K 药联合化疗的 STAR-121 研究已经在 ClinicalTrials.gov 登记。相信凭借赛帕利单抗自身优势，加上与 TIGIT 的联合，有望拿到一个美满的结局。

更多联合疗法在路上

虽然 TIGIT 靶点风头长期比 LAG3 更盛，但实则 LAG3 靶点才是在 PD-1 和 CTLA4 之后第 3 个成药的免疫检查点。今年，BMS 的 LAG3 单抗已经获 FDA 批准上市。

Fianlimab 是再生元开发的一款 LAG3 单抗。2022 年 4 月再生元启动了 Fianlimab 联合其 PD-1 单抗西米普利单抗双免疫疗法头对头 K 药治疗既往未经治疗的不可切除局部晚期或转移性黑色素瘤。此前，这一联合疗法已经在临床试验中证明了可以为晚期黑色素瘤患者带来明显的临床获益，在初治晚期黑色素瘤患者中客观缓解率达到 64%。

这些多样化的新型联合疗法头对头 K 药 III 期研究多是近一年才正式开展，尚且没有数据结果，可以期待一下。

双抗、融合蛋白…

「第二代 PD-1」会从它们之中诞生吗？

新型免疫药物的尝试也未曾停止，默克曾推出的 bintrafusp alfa（M7824，MSB0011359C），是靶向 PD-L1/TGF-β 的双功能融合蛋白，被称为「Bavencio 升级版」，广受关注。

M7824 也试图对比 K 药，一线治疗 PD-L1 高表达的 IV 期 NSCLC 患者。但独立数据监测委员会在回顾了其 INTR@PID Lung 037 研究总体数据后，建议停止该项临床试验。公司最终也考虑达到共同主要终点的可能性太低，遗憾终止了这一研究。不仅于此，M7824 另外还有两项遭遇失败的胆管癌 II 期临床试验，也就是说，2021 年度惨遭「三连败」，还被合作者 GSK「退货」。

此外，康方生物的 AK112（Ivonescimab，依沃西单抗）将会是一匹黑马，今年 6 月公布的一项 Ib/II 期评估 PD-1/VEGF 双特异性抗体 AK112 作为晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线或二线治疗的疗效和安全性研究结果中，30 mg/kg Q3W 剂量组的 ORR 为 100%，DCR 为 100%，数据惊人。

药物本身而言，AK112 可以同时靶向 PD-1 和 VEGF-A，抗 PD-1 端采用派安普利单抗的结构，抗 VEGF 端则采用贝伐珠单抗结构，实现了一药双靶。并且在 Fc 段引入两个氨基酸点突变以消除潜在的 ADCC 和 CDC 效应，减少了不良反应的发生。基于其独特的结构设计，使增效减毒成为可能。

AK112 目前正在开展与 K 药的头对头随机对照多中心 Ⅲ 期临床研究，计划共纳入 388 名受试者，一线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性 NSCLC。结果尚未可知，但凭借其药物自身的独特设计和已有研究的疗效看一定不会差。