10 月 12 日，百济神州宣布，在全球 3 期头对头 ALPINE 试验的终期分析中，经独立评审委员会（IRC）及研究者评估，百悦泽®（泽布替尼）对比亿珂®（伊布替尼），达到无进展生存期（PFS）的优效性结果。泽布替尼总体耐受性良好，本次分析显示的安全性结果与既往报告中一致。
由此，泽布替尼成为全球首个且唯一在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中，「头对头」对比伊布替尼，在 PFS 方面达到优效性的 BTK 抑制剂。
PFS 是 CLL 治疗中的重要指标之一，在评估患者长期治疗的疗效和生活质量方面具有参考意义。此次 ALPINE 研究在 PFS 终期分析中取得积极结果，也再次印证了泽布替尼作为「同类最优」药物的治疗潜力。据介绍，本次 PFS 终期分析的详尽数据将在未来的相关专业文献以及医学大会上进一步公布。
优效性成果验证治疗潜力
泽布替尼是百济神州自主研发的新一代 BTK 抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种 B 细胞恶性肿瘤。泽布替尼的设计旨在最大化 BTK 靶点占有率、最小化脱靶效应，通过更高的选择性，减少第一代 BTK 抑制剂由于脱靶效应带来的相关毒性，从而改善患者的治疗获益。
2019 年 11 月，泽布替尼在获 FDA 授予突破性疗法资格后，通过优先审评在美国获批。2020 年 6 月，泽布替尼获得中国国家药监局（NMPA）批准上市。目前，泽布替尼在国内共获批 3 项适应症并被纳入国家医保目录。
目前，百济神州为泽布替尼开展了广泛的全球性临床开发项目。作为泽布替尼的三项重磅全球 3 期临床试验之一，ALPINE 研究启动于 2018 年，这项随机性、全球多中心的临床研究，旨在评估泽布替尼对比伊布替尼，用于复发或难治性（R/R）CLL/SLL 患者的效果。
值得一提的是，研究共在全球范围入组了 652 例患者，其中 60% 患者来自欧洲，17% 在美国，14% 在中国，9% 在新西兰和澳大利亚，从而确保了试验在不同人种、地域间的多样性。
截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）ALPINE 研究的主要终点为 ORR，经研究者和 IRC 评估的 ORR 采用预先规定的分级评估检验，首先评估非劣效性，随后评估优效性。研究的关键次要终点包括 PFS 和房颤或房扑事件发生率；其他次要终点包括持续缓解时间（DoR）、总生存期（OS）以及不良事件发生率。今年 4 月，百济神州公布了 ALPINE 研究的最终缓解评估结果，经 IRC 确认，泽布替尼在治疗 R/R CLL/SLL 患者中，取得了优于伊布替尼的 ORR。同时，泽布替尼在房颤等关键安全性指标中也展现出了更高的安全性和耐受性。而此次公布的 PFS 最终分析结果，则在长期疗效指标上，进一步验证了泽布替尼的治疗获益。PFS 通常代表患者从随机分组到发生疾病进展或因任何原因死亡的时间， 也是 CLL 治疗中的重要指标之一。CLL 作为一类进展相对缓慢的血液恶性肿瘤，患者在长期治疗中的疗效和生活质量，在临床中引起了高度关注。本次 ALPINE 研究的 PFS 分析结果中，泽布替尼对比伊布替尼达到了 PFS 方面的优效性，这也进一步验证了泽布替尼有潜力为 CLL 患者带来更稳定、长期的治疗获益，以及更高的生活品质。淋巴瘤作为血液类恶性肿瘤中发病率最高的疾病，也是全球增长率最快的恶性肿瘤之一。而 CLL 是西方国家最常见的白血病类型，也是全球 BTK 竞争格局中最关键的适应症领域。美国国家癌症研究所（NCI）数据显示，在所有类型的白血病中，CLL 约占每年新发病例的四分之一。随着 BTK 抑制剂在临床中得到广泛应用，在给患者带来疾病缓解的同时，治疗的安全性和耐受性也一直备受关注。今年以来，美国 FDA 和欧洲 EMA 先后发布警示，提示应用第一代 BTK 抑制剂伊布替尼伴随的心血管风险，而考虑到一代 BTK 抑制剂的毒性，2023 年 V1 版的 NCCN 指南将伊布替尼在一线和二线 CLL 治疗推荐由「优先推荐」转移至「其他推荐」。凭借在针对一线治疗和复发难治 CLL/SLL 患者中的多项 3 期研究取得的积极数据，泽布替尼针对 CLL 这类难治性疾病的临床获益得到了进一步验证。近期，在美国国家综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL 更新指南（2023 年第一版）中，泽布替尼被升级作为 I 类优先推荐的治疗方案，即最高级别推荐。目前，泽布替尼也是唯一获得中国 CSCO 和美国 NCCN 指南双重优先推荐的新一代 BTK 抑制剂。作为全球第三款获批的 BTK 抑制剂，泽布替尼自 2019 年首次获批以来，其商业化足迹迅速覆盖全球超过 55 个国家和地区，在包括美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国和瑞士等多个国际市场得到认可。目前，针对 CLL 这一适应症，美国 FDA 和欧洲 EMA 也已受理泽布替尼的新适应症上市申请，当前正在审评中。泽布替尼全球各监管地区获批
「头对头」挑战后来者居上
「头对头」研究是指采用临床上已使用的标准治疗药物或方法作为直接对照，在同等试验条件下开展的临床试验，可视为两种药物的「直接单挑」。通过头对头试验的直接对照，能够为医生和患者提供清晰、准确的临床证据。此前，全球第二款上市的 BTK 抑制剂阿卡替尼也曾与伊布替尼在 CLL 中发起头对头 3 期研究，最终结果显示，其在 PFS 方面仅达到了非劣于伊布替尼的结果。而随着此次 ALPINE 研究结果的公布，泽布替尼也由此成为全球首个在 CLL 中对比伊布替尼、在 PFS 方面取得优效性的新一代 BTK 抑制剂。开展「头对头」全球性研究不仅需要差异化的药物，更需要高瞻远瞩的战略布局和坚定投入。由于难度大、投入大、风险较高，过去国内少有企业直接发起头对头的优效性研究。ALPINE 研究取得的优效性结果，充分印证了百济研发策略和布局的前瞻性。如今，百济神州已建立起强有力的研发竞争优势和广泛的全球临床开发布局，将驱动公司进一步成为全球研发领导者。目前，百济神州已经建立了一支丰富和多元化的研发管线，拥有近 40 款临床阶段候选药物和商业化阶段产品，另有超过 50 项临床前研究项目正在推进中，其中近半数药物具备「同类首创」或「同类最优」潜力。除了已上市的三款自研药物，该公司多个临床管线也正稳步推进中，覆盖包括 TIGIT、BCL-2、OX40、HPK1 等多个靶点。随着研发管线的持续拓宽，百济神州全球开发和医学事务团队规模已超过 2,500 人，正在超过 45 个国家和地区执行近 80 项临床试验，总入组受试者超过 1.6 万人，其中约半数来自海外。值得关注的是，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于 2021 年发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》中明确指出，当选择阳性药物为对照组时，需要与目前临床实践中最佳治疗方案/药物进行对照。这也意味着，创新药研发的门槛将进一步提高。随着创新药产业的成熟并在更深程度上参与全球竞争，未来或将有更多企业投入「头对头」研究，而先行者迈过的足迹，也将为行业带来更多的借鉴和参考意义。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
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