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一款新药的十六年征途：曾被「宣判死亡」，如今破茧重生

2022-10-08 20:08:50本文来源: Insight数据库
2022 年，城市仍然在沉重地呼吸着，一眼望去皆是看不到头的蓝色口罩，但在这张看不见的网背后，无数科研工作者、药物研发企业却在突破阻隔前行。
自 20 世纪 80 年代以来，基因组学、蛋白组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学等基础科学研究不断深入，下一代基因组测序技术迅猛发展，近十年来，靶向药迅速成为肿瘤治疗界的「新宠」。
1997 年 FDA 批准利妥昔单抗上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，正式拉开了肿瘤靶向治疗的序幕；
2001 年第一个小分子靶向药物甲磺酸伊马替尼上市，用于治疗慢性粒细胞性白血病，开创了以酪氨酸激酶为靶点药物的先河；
2019 年，Fedratinib 作为 FDA 批准的继芦可替尼（ruxolitinib）后第 2 款治疗骨髓纤维化治疗药物，在肿瘤靶向药物史上，画上了浓墨重彩的一笔，但其上市旅程不可谓不曲折。它就是今日文章的主角。

因骨髓纤维化诞生，
曾受巨头看好，却命途多舛
故事起源于 2006 年。TargeGen 公司在 John Hood 博士作为主要研发负责人的带领下开始研究用于治疗骨髓增殖性肿瘤（MPNs）的药物，发现了多款小分子激酶抑制剂，其中就包括 JAK2 抑制剂 fedratinib。
作为一种缩短生命的克隆性疾病，MF（Myelofibrosis，骨髓纤维化）呈现出一系列特征：骨髓纤维化、血细胞计数异常、髓外造血、脾脏肿大、血栓出血性并发症和宪法症状。
在 MF 患者中，JAK2、CALR 和 MPL 的突变分别约占 60%、20% 和 10%。我们可以看到 JAK2 突变比例居于首位。Fedratinib 作为一款小分子 JAK2 抑制剂自诞生以来，在接续的临床试验中释放出优秀的治疗能力，改善了许多患者的生存水平。
基于 TG101348（fedratinib）在多种临床适应症中的潜力，2010 年 6 月，赛诺菲（Sanofi）收购了 TargeGen 公司。
赛诺菲随后赞助了更多的临床研究，包括在中危-2/高危 MF 患者中进行的 289 名患者的关键性 III 期试验（JAKARTA）。此前 Fedratinib 已经完成了一项针对骨髓纤维化患者的多中心临床 1/2 阶段试验。除了骨髓纤维化，Fedratinib 对其他各种血液学恶性肿瘤也可能有效，例如多血症（PV）。
Fedratinib 适应症开发
来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）
随后，2013 年 5 月 17 日，赛诺菲宣布，在骨髓纤维化患者中开展的有关选择性 JAK2 抑制剂 SAR302503（fedratinib）的关键性 III 期 JAKARTA 临床研究，各剂量组均达到了研究的主要终点。该项研究的主要终点是评价脾脏体积减小≥35% 的患者比例。
JAKARTA 试验结果
来自：Insight 数据库
基于强有力的后期临床研究数据，赛诺菲与美国和欧洲当局举行了监管会议，预计将提交新药申请和上市许可申请。在 TargeGen 或赛诺菲赞助的 18 项临床试验中，总计有 877 名受试者接受了 fedratinib 治疗，一些参加 1 期试验的患者此时已服药超过 5 年。
但正路并不一定就是一条平坦的直路，难免有些曲折和崎岖险阻，更绕一些弯。2013 年 11 月，赛诺菲向 FDA 通报了所有研究中的 8 名受试者，他们在接受 fedratinib 治疗后出现了提示韦尼克脑病（WE）的神经系统症状，一种由硫胺素营养不良引起的神经系统疾病。这是一种风险极高的罕见神经疾病，往往与维生素 B1 缺乏相关，患者大脑内的多个部分会出现病变，带来共济失调、精神异常等神经系统功能障碍。
作为回应，FDA 暂停了该临床试验的进行。经过一项彻底的风险-效益（risk-benefit）分析，包括与 FDA、研究人员、独立的神经学专家和神经放射科医师的讨论，赛诺菲确定，fedratinib 带给患者的安全性风险，超过了该药可能带来的临床益处。2013 年 11 月 18 日，赛诺菲宣布将停止有关实验性 JAK2 抑制剂 fedratinib（SAR302503）的所有临床试验，同时取消提交相关监管申请的计划。
图片来源：站酷海洛
同一赛道上，其他 MF 治疗药物却传出一阵阵紧锣密鼓的喧响。首先是 2011 年由 Incyte 与 Novartis 公司联合研发的 Jakafi®（ruxolitinib）在美国批准上市，Jakafi® 是抗骨纤维化的 JAK1 与 JAK2 激酶抑制剂，适用于治疗中度或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、后真性红细胞增多症骨髓纤维化和原发性血小板增多症骨髓纤维化等。
紧接着，2014 年 8 月，百特国际（Baxter International）和合作伙伴 CTI 生物制药公司联合宣布，FDA 已授予 pacritinib 快车道地位，用于治疗中危及高危骨髓纤维化，包括但不限于伴有血小板减少症的患者、正经历其他 JAK2 疗法出现血小板减少症的患者、以及对其他 JAK2 疗法不耐受或其症状经其他 JAK2 疗法管理不佳的患者。

在困局中寻突破，
于艰难处觅新机
由于赛诺菲终止临床试验，停用了 fedratinib 的一些患者病情恶化甚至死亡，一方面，其他患者不得不重新寻找新的治疗方法；另一方面，无数医生与患者请求继续提供 fedratinib。
患者的需求是每一位新药研发工作者的重要动力。2016 年 3 月，Fedratinib 最初的主要研究者 Hood 博士成立了 Impact Biomedicines 公司，从赛诺菲取回了 fedratinib 的开发权利。
Fedratinib 相关医药交易
来自：Insight 数据库
Impact 通过研究患者出现韦尼克脑病的数据发现，后续临床中可以通过补充维生素 B1 避免类似副作用的发生。在临床审查发现大部分相关受试者出现恶病质或其他系统性营养挑战后，FDA 同意解除对 fedratinib 的临床搁置。至此，fedratinib 开始重新踏上征程。
对被解除临床搁置的 fedratinib 而言，引发相关领域头部企业的高度兴趣并不令人惊讶。2017 年 10 月 13 日，Impact 获得了 2200 万美元的投资。仅在 2 周后，Impact 宣布，当轮融资一共获得了 9000 万美元。
2018 年 1 月，新基医药收购 Impact Biomedicines，获得 fedratinib 的所有权利，并于 2018 年底在美国进行了上市申报。后续随着新基被 BMS 收购，Fedratinib 从最初赛诺菲转到了另一巨头 BMS 手中。
很快，2019 年 3 月，FDA 对 fedratinib 用于治疗骨髓纤维化患者的上市申请给予了优先审查，将目标行动日期定为 9 月 3 日。该优先审查的批准是基于 III 期临床试验 JAKARTA 在原发性或继发性骨髓纤维化患者中的数据支持。结果显示，与安慰剂相比，fedratinib 将 47％ 患者的脾脏大小在 24 周时减少 35％，同时 36％ 患者的症状评分改善至少 50％，达到了临床试验的主要和次要终点。
同年 8 月 16 日，FDA 批准菲卓替尼（fedratinib）（商品名：Inrebic®）用于治疗中度-2 或高危原发性或继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化（MF）成人患者。不过同时 fedratinib 的药品标签上也仍然带有黑框警告，提示严重和致命性脑病（包括韦尼克脑病）的风险：在 INREBIC 治疗的患者中发生了严重和致命的脑病，包括 Wernicke 脑病。在临床试验中，有 1.3%（8/608）接受 INREBIC 治疗的患者报告了严重病例，0.16%（1/608）的病例是致命的。
2021 年 2 月 8 日，欧盟委员会（EC）授予 Inrebic®（fedratinib）完全上市许可，用于原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化、原发性血小板增多症骨髓纤维化成人患者，治疗疾病相关脾肿大（脾脏增大）或症状，包括没有接受过 JAK 抑制剂的患者（JAK 抑制剂初治患者）和曾接受过诺华/Incyte 公司口服 JAK1/JAK2 抑制剂 Jakavi®/Jakafi®（Ruxolitinib）芦可替尼/鲁索替尼治疗的患者（JAK 抑制剂经治患者）。
Fedratinib 研发关键节点
来自：Insight 数据库
自此，Fedratinib 成为近 10 年来欧洲第一款治疗骨髓纤维化的新疗法，同时也将是第一款在 ruxolitinib 治疗失败、对 ruxolitinib 不耐受的或 JAK 抑制剂初治的骨髓纤维化患者中显著减少脾脏体积和症状负担的每日一次口服疗法。

百尺竿头须进步，
十方世界是全身
虽然 fedratinib 已在美国和欧盟获批上市，但正所谓「不进则退」，随着医药行业的激烈变化，各治疗领域竞争呈现白热化态势，创新药物研发重地的癌症治疗领域持续保持热度，MF 治疗药物领域更不会例外。
一是芦可替尼的市场拓展仍在加速。
作为首款抗骨纤维化药物，芦可替尼的前进脚步从未停止。以中国境内来说，2017 年 3 月，芦可替尼通过优先审评程序获国家药监局批准上市，扎根中国市场。不仅如此，2022 年 5 月 27 日其新适应症上市申请获 CDE 受理。
芦可替尼国内适应症获批情况
来自：Insight 数据库
国内仿制药企业也在瞄准时机，2022 年 7 月 14 日，CDE 官网显示，南京正大天晴递交的 4 类化药磷酸芦可替尼片上市申请获受理。这是首家报产该品种的本土药企，大概率有望取得该品种首仿。对于 ruxolitinib，乃至 fedratinib 都是强有力的竞争对手。
二是 pacritinib 正在迎头赶上。
伴有重度血小板减少的骨髓纤维化患者，治疗选择有限。如果减少芦可替尼的剂量，会导致患者的临床获益降低；而停药反而导致患者的生存期进一步降低，平均总生存期（OS）为 7~14 个月，因此产生了一个重要的医疗需求未得到满足的治疗领域。
应运而生的就是 pacritinib，它能够特异性抑制 JAK2、IRAK1 和 CSF1R，但并不抑制 JAK1 的活性，避免了抑制 JAK1 带来的潜在副作用。
2022 年 2 月 28 日（西雅图）CTI BioPharma Corp. 宣布 FDA 已批准 VONJO®（pacritinib）用于治疗患有中度或高危原发性的成人或继发性（真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化，其血小板计数低于 50×109/L。VONJO®成为第 1 个专门针对细胞减少性骨髓纤维化患者需求的获批疗法。公司财报显示，2022 第二季度 VONJO®的产品净收入为 1230 万美元。
总的来说，JAK 抑制剂的应用，极大改善了 MF 患者的生活质量，但是对 MF 新型治疗策略的探索从未停止。
目前，同种异体造血干细胞移植（AHSCT）治疗是 MF 患者唯一的治愈性选择。然而，由于发病率和死亡率高，AHSCT 受到严格限制，ruxolitinib 是对有脾脏肿大和宪法症状的中危-2 或高风险 MF 患者的一线治疗，但大多数 MF 患者对 ruxolitinib 产生耐药性或不耐受，MF 治疗仍是医学界的一个挑战。
现阶段，MF 治疗主要集中于 3 个研究方向：JAK 抑制剂的单药治疗、非 JAK 靶向药物的单药治疗、ruxolitinib 和其他药物的联合治疗。研究旨在解决未满足的医疗需求，例如贫血和血小板减少、MF 进展为急性髓性白血病（AML）、ruxolitinib 治疗反应不佳或耐药以及与以上情况相关而表现出总生存期较短的问题。
在 MF 领域，包括艾伯维（AbbVie）的口服 BCL-XL/BCL-2 抑制剂 navitoclax、MorphoSys 公司的靶向表观遗传学「reader」蛋白 BET 的潜在「first-in-class」靶向疗法 pelabresib、强生公司的端粒酶抑制剂 Imetelstat 等药物的临床研究正在如火如荼进行，这些研究有望改变当前 MF 的治疗格局，带来新生与变革。
而对于 fedratinib 而言，上市不是终点，而是起点。对于 MF 疾病治疗策略的探索，可能费工费时，可能曲折坎坷，也可能会有失误，甚至失败，但也唯有探索才能前进，才能破茧重生。

参考资料

1. Christian Schindler , Inga Strehlow . Cytokines and STAT Signaling . Advances in Pharmacology . 1999 ; 47 : 113-174.

2. Therapeutic potential of JAK2 inhibitors . Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2009) 2009 (1): 636-642.

3. Yiming Luo MD , Madison Alexander BA , Massimo Gadina PhD , et al . JAK-STAT signaling in human disease: From genetic syndromes to clinical inhibition . Journal of Allergy and Clinical Immunology . 2021 ; 4(148) : 911-925 . 

4. Ann Mullally , John Hood , Claire Harrison , Ruben Mesa . Fedratinib in myelofibrosis . Blood Advances . 2020 ; 8(4) : 1792-1800 . 

5. FDA grants priority review to filing for Celgene's JAK2 inhibitor fedratinib in myelofibrosis , March 06, 2019. 

6. GSK completes acquisition of Sierra Oncology , 1 July 2022, London UK . 

7. Health Canada Approves INREBIC® (fedratinib) , First New Treatment in Nearly a Decade for Patients Living with Myelofibrosis , Oncology , 21/09/20 . 

8. Fuping Wang , Tian Qiu , Haitao Wang , Qiong Yang . State-of-the-Art Review on Myelofibrosis Therapies . Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia . 2022 ; 5(22) : 350-362. 

9. US FDA accepts new drug application for GSK’s momelotinib for the treatment of myelofibrosis , 17 August 2022 . 


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编辑：加一
PR 稿对接：微信 insightxb
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