9 月 28 日，医药人的朋友圈都被一条信息刷屏——卫材/渤健的 Aβ 单抗 Lecanemab 的确证性 III 期临床试验 Clarify AD 研究（试验登记号：NCT03887455）达到主要终点和所有次要终点，大获成功。这项结果更详细数据将在今年 11 月的学术会议中发布。
III 期临床试验 Clarity AD 最新结果 @Insight 数据库
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点击「阅读原文」获得 Insight 数据库网页版权限，除 Aducanumab 的 EMERGE 研究之外，Lecanemab 是第一个在确证性 III 期临床中取得积极结果的 Aβ 抗体，具有里程碑意义。卫材和渤健早已在 2021 年下半年基于 IIb 期概念验证临床试验的结果向 FDA 滚动提交针对阿尔茨海默病（AD）的新药上市申请（BLA），2022 年 5 月完成提交正式被 FDA 受理，预计在 2023 年 1 月 6 日之前获得加速批准。
基于本次 III 期临床的成功，卫材和渤健还表示，在获得加速批准之后，将立刻向 FDA 提出正式批准申请。今日，渤健的股价也已经开始随之攀升，虽然算上盘前交易，其股价离去年顶峰的 414.71 美元仍然相去甚远。
经历了大起大落的阿尔茨海默病药物研发领域，太需要一个积极信号了。在去年 6 月之前，很多人想不到临床结果不够积极、被 FDA 专家咨询委员会近乎全票否定的 Aducanumab 能够获得加速批准。这一批准掀起了 AD、尤其是 Aβ 抗体药物领域的一场狂欢，而后形势又迅速急转直下：先是适应症被收窄、被医生拒之门外，再是遭到医保支付方拒绝、FDA 被美国国会调查。最终，Aducanumab 也未能成为 AD 领域新的引领者和破局者。而现在看来，Lecanemab 以具有统计学显著性的数据，有望接棒成为这一领域新的曙光，提振该领域的研发热情和资本流入。Lecanemab 为何取得成功？也许我们可以从药物作用机制和临床试验两方面来对比观察。首先从药物作用机制方面，尽管都是 Aβ 抗体，各家产品实则各具特点。在 Aβ 假说提出之后，不同药物研发公司各展神通，对 Aβ 的合成和清除不同阶段不同形态的 Aβ 针对性打击，而在一个成功者出现之前，哪种机制的药物能够真正对阿尔茨海默病病理过程形成精准击破仍旧蒙昧不明。举例来说，渤健和卫材的前一款 AD 药物 Aducanumab 结合于可溶或不可溶的 Aβ 蛋白，而 Lecanemab 结合区与此不同，针对性清除其中可溶性、有毒的 Aβ 聚集体（原纤维），礼来的 donanemab 则靶向 N3pG 修饰的 Aβ 蛋白，这是 Aβ 蛋白斑块的一个亚型。如今 Lecanemab 的成功是否意味着 AD 药物研发终于撬开了 Aβ 假说的突破口，击中其关键？而在临床试验设计方面，两款药物 III 期临床的入组人群也略有差异。Lecanemab 取得成功的 Clarify AD 研究中未限制 APOE4 携带者，而有些监管机构则对此有要求。不过，对于 Lecanemab 的成功，也仍需辩证看待。曾经 Aducanumab 上市后遇到的问题，也是 Lecanemab 上市后需要解决的。Clarify AD 研究的主要终点是临床痴呆评分总和（CDR-SB）。在接受 18 个月治疗的人群中，临床衰退程度相较于安慰剂减缓了 27%（p=0.00005），在意向治疗群体（ITT）中这一评分改善了 0.45 分。这一改善在医生和医保支付方中的认可程度如何？同时，如若 Lecanemab 获批上市，其适应症范围同样是决定商业成功的关键因素。Aducanumab 最初获批适应症为阿尔茨海默病，这一范围实则相当广泛；而获批仅仅一个月，在争议声当中，其适应症就被缩窄到患有轻度认知障碍或轻度痴呆的早期阿尔茨海默病患者，即临床试验中接受治疗的人群。这大大降低了上市之后的销售峰值预期。同时，在 Aducanumab 事件之后，FDA 对此类药物的态度是否会更加趋于保守？不过从这一角度来说，基于无可争议的 III 期临床数据，Lecanemab 确实有实力成为潜在破局者。实际上，Lecanemab 的成功此前也不无端倪。
今年 3 月，渤健与卫材修订了阿尔茨海默病合作协议，将 Lecanemab 的供应协议从 5 年延长至 10 年，这也是对 Lecanemab 信心的一种展现；今年 7 月，卫材宣布调整组织架构，裁撤肿瘤学部门，将其全球研发（R&D）组织从以前的业务集团结构改革为新的研发组织 DHBL（Deep Human Biology Learning），并将以 Lecanemab 为首的神经疾病领域产品作为其最重视的项目。竞争对手们当然也动作不少。当前和卫材/渤健进度最为接近的是礼来，该公司的 Donanemab 早前也向 FDA 滚动提交上市申请，「下一代」药物 Remternetug（LY3372993）也已经箭在弦上。去年 9 月，礼来完成了组织架构调整，将生物医药部门（Lilly Bio-Medicines）拆分为 2 个业务部门：神经科学和免疫学，其中神经科学业务部由前礼来肿瘤学总裁 Anne White 女士担任总裁。来自：Insight 数据库网页版 （http://db.dxy.cn/v5/home/）针对此次 Lecanemab 的积极结果，礼来也作出了回应。该公司表示，Donanemab 头对头 Aducanumab 的 III 期临床试验数据也将在今年末的医学会议中释出，这项 III 期临床此前曾经获得较多关注。对于下一代药物 Remternetug，礼来此前曾在研发日中表示，该药已在 1b 期临床中表现出深度斑块清除能力，并拥有良好的安全性。今年 7 月，Remternetug 同样进入了注册 III 期临床开发中。来自：礼来 2021 研发日，公众号回复「礼来2021」即可下载而在 Donanemab 之外，Lecanemab 的另一主要竞争者是罗氏的 Gantenerumab。Gantenerumab 是首款也是唯一一款皮下注射用 Aβ 抗体，去年 6 月和 Lecanemab 前后脚获得 FDA 授予的突破性疗法认定，同样预计在 2022 下半年获得 III 期临床数据。预计在今年 Q4，我们有望看到 AD 领域再次进入爆发。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
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