2022-09-26 20:50:14本文来源: Insight数据库
9 月 23 日，FDA 召开 ODAC 会议，审议 PI3K 抑制剂 Duvelisib 与 Ofatumumab 治疗 r/r CLL/SLL 的 5 年对照试验 DUO 的数据。结果很直接，Duvelisib 完全没有 OS 优势，反而是明显出现了更高的毒性。因此，ODAC 以 8:4 票数反对 Duvelisib 的这个适应症，也基本意味着建议该药撤市。图片来源：https://www.fda.gov/media/161777/downloadPI3K 在血液瘤的悲剧大幕至少从去年就已经拉开：Duvelisib 撤回已获批的 FL 适应症，Idelalisib 撤回已获批的 FL/SLL 适应症，Umbralisib 撤回 CLL 适应症 NDA 申请、撤回已获批的 FL/MZL 适应症，Copanlisib 撤回 FL/MZL 适应症 NDA 申请，Zandelisib 被拒绝批准，Parsaclisib 撤回 IND 申请……图片来源：https://www.fda.gov/media/157837/download在我有限的见闻里面，一个成熟靶点的多个已获批药物在上市数年后密集地因安全性问题撤市，这种场景近年应该还是十分罕见。可能 FDA 也是有点忍无可忍，今年 4 月专门召开了 ODAC，讨论 PI3K 抑制剂用单臂数据通过加速审批通道上市的问题。会议材料列举了 PI3K 上市以来的「斑斑劣迹」，4 款药物的 6 项随机对照试验结果，安全性问题确实有点不忍直视，且直接导致几乎所有药物的 OS 都受到损害。是可忍孰不可忍！FDA 肿瘤部门老大 Pazdur（就是此前普遍被认为「涮」了信达 PD-1 的那位），对此给出的评价是「unprecedented」。最终会议 16 票赞成、1 票弃权，同意未来批准 PI3K 药物治疗血液肿瘤都需要以随机对照试验数据为基础（此前获批的几个都是单臂二期临床 ORR 终点），并提出三点具体建议：1）提倡在剂量探索阶段，最好在早期就在随机对照试验中用更稳妥剂量爬坡（包括对已获批药物）；2）避免使用单臂临床试验作为注册审批策略，而应采用随机对照试验；3）全面收集和分析 OS 数据，这将是评价药物的「最终安全终点」。
然鹅，PI3K 并不是天生就是「问题少年」，甚至曾经还有可能是「三好学生」形象。那我们就有必要反思一下，三好学生是如何堕落成问题少年的？通常很多人在评价靶点的成药性时，特别是国内做 fast follow（me-too）策略的玩家，很多时候都会有这么几个考量标准：靶点研究是否充分？国际上是否有充分的临床数据验证？是否有大药企参与背书？在 PI3K 抑制剂的开发道路上，一度兼备这几大要素，应该说是被一批人认为具备高度确定性的靶点。
首先，PI3K 绝对不是肿瘤领域的生面孔，相反其介导的 PI3K-Akt-mTOR 通路一直都是细胞生命活动研究中的显学，特别是 I 型 PI3K 的研究至少已有二三十年，被认为与肿瘤发生发展密切相关，因而 PI3K 抑制剂也成为肿瘤药物研发长期的热门方向，对它的细胞自主性效应和非细胞自主性效应都有较为深入的研究。图片来源：https://www.nature.com/articles/s41573-021-00209-1图片来源：https://www.nature.com/articles/s43018-021-00218-4 其次，前几个已上市 PI3K 抑制剂也不能说都是泛泛之辈，注册性临床都展现出相当好的 ORR 和 PFS。以本次主角 Duvelisib 的 CLL/SLL 适应症为例，就是这个 DUO 试验中，Duvelisib 与 Ofatumumab 对比在 PFS 和 ORR 上都体现出非常显著的优势，有效性不可谓没有亮点。
图片来源：https://ashpublications.org/blood/article/132/23/2446/40003/The-phase-3-DUO-trial-duvelisib-vs-ofatumumab-in 最后，大药企在 PI3K 靶点上也是频频露脸，已获批的 5 个产品加上后面一大串临床在研玩家中，堆满了 Novartis/Roche/Gilead/Bayer/Amgen/Incyte 等名字；不仅是国际巨头们，国内的恒瑞/信达/百济/天晴/和黄也都通过自研或 BD 拿着 PI3K 的资产，比如本次的主角 Duvelisib 就是石药握有中国权利并已获得 CFDA 批准。
那么问题来了，这么一个既研究充分、又有不少临床数据支撑、还加上一众大药企光环加成的靶点，怎么就滑落神坛了呢？当然，PI3K 的问题是可以找出一堆来的，比如 PI3K 抑制剂对肿瘤细胞更多起抑制作用而不是杀灭作用、导致很难完全消灭肿瘤，药物代谢产物容易产生毒性、从而降低耐受性，靶点选择性不高，单药容易耐药，等等。然而这些问题不能说是凭空出现的，更多是在药物获批甚至尚在临床试验过程中就已经有所感知的。但在几年前，这几个 PI3K 抑制剂看起来不错的单臂替代终点数据放在 FDA 面前，他们选择了通过加速审评通道予以批准；甚至到今年 4 月的 ODAC 上，那个唯一投弃权票的委员 Duke 大佬 Anthony Sung 表达的也是类似的疑惑，「谁都没有水晶球，万一哪天有新的 PI3K 拿出『现象级』的单臂数据是批还是不批呢？」只能说即使是 FDA，也从来不会有预设和不可退让的立场，而是在药物的有效性、安全性、临床需求迫切程度、医药经济学等因素之间反复权衡，且动态地调整决策思路。这些当初被用来论证确定性的因素，很多都并不是固有不变，而是动态漂变的，甚至不乏心理作用或权宜之计，一旦这些支撑因素发生改变，原先的确定性自然也就要随之而调整，也就是说确定性本身也具备着不确定性。
从这个意义上看，今年以来 PI3K 的两次 ODAC 结果，对于行业的影响绝不仅仅是让握有 PI3K 抑制剂资产的企业不好过而已（当然他们肯定会不好过甚至直接死掉），而是这个靶点密集出现先以单臂替代终点通过加速审批获批上市、最后被毒性和 OS 打脸这种现象，很可能对 FDA 日后在类似药物甚至是整个肿瘤领域的审评标准产生影响。试想，未来又有一个与 PI3K 或者血液瘤等标签有相似之处的药物，又想跟 FDA 商量用单臂替代终点申报 NDA，ODAC 会不会有人吆喝一嗓子：「FDA，你们难道忘了 PI3K 之仇了吗？」免责声明：本文仅作消息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn免费试用 Insight 数据库
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