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股价重挫超 40%！波齐替尼面临 FDA 大考，能否成为 HER2 突变 NSCLC 新疗法？

2022-09-21 21:25:50本文来源: Insight数据库

9 月 22 - 23 日，FDA 拟召开三场肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，讨论 3 款药物的潜在审批动作。（详细资料文件可向公众号发送「20220922」下载，均来自 FDA 官网）

其中涉及 1 款新药的上市审批决定，以及 2 款已批准药物上市后确证性临床试验的更新结果。这些讨论，很大程度上将决定这 3 款药物的未来命运：

针对既往经治的局部晚期或转移性 HER2 外显子 20 插入突变 NSCLC 患者，波齐替尼（poziotinib）能否获得批准？
PEPAXTO（美法仑氟苯甲酰胺）作为多发性骨髓瘤末线疗法，此前曾因确证性临床得到了非积极数据而撤市，基于最新提供的更新数据，这一产品的下一步是什么？
PI3Kδ 抑制剂度维利塞（COPIKTRA）曾在 2018 年 9 月获 FDA 批准用于既往接受过至少两种前线治疗后进展的 CLL/SLL，基于新提交确证性 III 期临床的疗效和安全性数据，ODAC 专家将讨论评估其获益-风险。

值得一提的是，度维利塞的国内权益由石药集团引进；此外，FDA 针对这些药物的讨论结果和审评决定，对于国内同类药物开发、乃至创新药出海而言，无疑也是有参考意义的，因此值得关注。

9 月 22 日，波齐替尼就将首先登场。在 FDA 新披露的会前资料中，该机构提出的几点犀利疑问，直接导致了昨日 Spectrum Pharmaceuticals 公司股价暴跌 42.85%。在本篇文章中，Insight 将对这款新药面临的核心争议做介绍。

Spectrum Pharmaceuticals 股价

来自：Google Financial

旨在解决未满足医疗需求，

FDA 的顾虑是什么？

波齐替尼最早由韩美制药开发。这是一款小分子泛 HER 抑制剂，适应症开发主要瞄准了 EGFR 和 HER2 罕见突变肿瘤。韩美制药分别在 2014 年和 2015 年分别将该药的大中华区权益授权给绿叶制药（已终止）、除韩国和中国之外的全球权益则授权给 Spectrum Pharmaceuticals。

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

众所周知，肺癌作为大癌种，针对不同组织学亚型和基因突变类型已经有了广泛而深入的药物研发。然而 HER2 外显子 20 插入突变作为 NSCLC 中的一类特定分子亚型，却始终没有特异性疗法，此类患者现有标准治疗与无基因突变的患者一致，二线治疗包括单药化疗、或对于未接受过免疫治疗人群可采用 PD-(L)1 联合疗法。

因此，波齐替尼的出现旨在解决尚未满足的医疗需求，为这一类型肺癌患者提供新型靶向药物。2022 年 2 月，基于 II 期临床试验 ZENITH20 研究的结果，波齐替尼的上市申请获 FDA 受理，PDUFA 决定日期则在 11 月 24 日。

然而，FDA 此次对该药提出了 4 点待讨论的问题，核心矛头还是指向疗效数据：

1）波齐替尼的 NDA 申请走的是加速审评通道。这一通道要求该药相较于现有疗法具有显著疗效优势，而 FDA 认为该药不具备足够优势。

在 ZENITH20 研究队列 2 的 90 例患者中，波齐替尼 16mg QD 仅给出 28% 的 ORR（95% CI：19, 38）和 5.1 个月的中位 DOR（95% CI：4.2, 5.5），与现有疗法并无显著差别。后者的 ORR 通常在 6% 至 23% 之间，化疗的中位 DOR 在 6 个月左右，免疫疗法则在 16 个月左右。

来自：FDA 官方资料

值得一提的是，FDA 在文件中还特别提及了近期 Enhertu 用于 HER2 突变 NSCLC 的加速批准，看来 Enhertu 的影响力不仅威胁 HER2 ADC、影响乳腺癌治疗格局，还蔓延到总体 HER2 突变肿瘤领域，对不止一种新药带来降维打击。

Enhertu 获批的 HER2 突变 NSCLC 二线疗法就包括了 HER2 Ex20 Ins 突变这一分型。基于 DESTINY-Lung02 研究，Enhertu 在 52 例患者中给出的总体 ORR 在 57.7%（95% CI: 43.2, 71.3）、DOR 在 8.7 个月（95% CI: 7.1, NE）。

DESTINY-Lung02 疗效结果 @ESMO2022

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

FDA 认为，Enhertu 未来很可能成为这一适应症的标准疗法。不过该机构也同时指出从监管角度考虑，在 Enhertu 获得完全批准之前不会将其作为标准疗法而要求其他 NDA 新药的疗效胜过 Enhertu。如若 Enhertu 后续完成 III 期临床获得常规批准，后来者们恐怕就不妙了。

2）安全性数据欠佳。

接受 16mg QD 波齐替尼治疗的患者中，发生了更高比例的 3-4 级 AEs、SAEs，且 AEs 导致了部分治疗终止或剂量降低。

来自：FDA 官方资料

3）剂量优化探索不够充分。

支持该项申请的主要疗效数据来自于队列 2，该队列患者接受 16mg QD 波齐替尼治疗。然而，队列 5 中其他剂量组的 ORR 结果与该剂量组相似。

来自：FDA 官方资料

16mg 组患者的治疗终止和剂量降低比例较高，在治疗 6 周后，该组仅有不到 50% 的患者仍在接受治疗；而接受波齐替尼治疗超过 24 周的患者大多数每日给药剂量为 12mg 或更低。

4）未能给出足够令监管机构满意的上市后研究计划。

对于加速批准新药而言，后续的验证性临床是非常重要的。在药企通过加速批准通道递交 NDA 申请之时，其上市后研究就应当已经在进行中。对于加速批准的药物，往往需要一项甚至多项确证性临床试验以验证其疗效，如果这些研究未能达到目标、被延迟或未能开展，其上市批准就可能被撤回。

对于波齐替尼而言，FDA 指出，其验证性临床试验 SPI-POZ-301 研究截至今年 7 月 28 日，仍未开始患者入组。这将导致这项确证性临床的试验结果数据预计在 2026 年之后才有可能获得，这可能是监管机构难以接受的。

基于以上四点质疑，Spectrum 公司能否给出具有说服力的解释，向咨询委员会专家们展现波齐替尼的临床优势？让我们拭目以待。

HER2 突变肿瘤新疗法：

顶着 Enhertu 的压力前行

波齐替尼的首个临床试验早在 2011 年就已经启动。到 2022 年初提交上市申请，该药的临床开发已经历时 11 年。

波齐替尼临床开发关键阶段

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

不光是当时，哪怕是到去年，HER2 Ex20Ins 突变 NSCLC 也尚没有获批的靶向疗法。然而时过境迁，从免疫疗法到靶向药，各类肿瘤新疗法在十一年后的今天已经爆发式增长，横空出世的 Enhertu 甚至带来降维打击，引人唏嘘。

不得不说，Enhertu 在 HER2 突变肿瘤领域带来的影响可能是广泛而深远的。靶向 HER2 靶点的新药无论是临床开发还是上市申报，都不得不顶着压力，找到自家新药的差异化优势，指向临床尚未能满足的需求；紧跟最新情报，关注以 Enhertu 为首的竞品临床布局和推进节奏，对开发和市场策略做及时调整。当然，如果自身能够拥有过硬的疗效数据，自可一力降十会。

据 Insight 数据库显示，当前全球至少 12 款靶向 HER2 Ex20Ins 的化药在研，其中 8 款在国内已经在推进（详见下图）。从 HER2 靶向疗法的角度来看，则有 17 款国产新药在 NSCLC 领域有临床阶段布局，主要为化药和 ADC。（更多详细数据，欢迎点击文末「阅读原文」领取 Insight 数据库网页版试用账号）

中国境内在研 HER2 Ex20Ins 靶向药