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36 亿美元引进的 NKTR-214 正式退场，IL2 靶点的未来你怎么看？| 2022 ESMO

2022-09-16 19:36:14本文来源: Insight数据库

2022 年 3 月 14 日，百时美施贵宝（BMS）与 Nektar 合作开发的 IL2 激动剂 Bempegaldesleukin（BEMPEG 或 NKTR-214）联合当家 PD-1 抑制剂 Opdivo 治疗转移性黑色素瘤的 3 期临床没有达到 PFS 和 ORR 主要终点。

2022 年 4 月 14 日，在对 BEMPEG 联合 Opdivo 治疗肾癌三期临床、膀胱癌二期临床研究提前分析后，BMS 与 Nektar 宣布终止 BEMPEG+Opdivo 联合治疗的所有临床研究。

自此，曾经一度风光无两的 NKTR-214 宣告落幕。它与 Opdivo 联合疗法曾获得 FDA 授予的突破性疗法资格，同时它也曾被评为十大最令人期待药物之一；BMS 豪掷 18.5 亿美元首付款、最高超 36 亿美元总额重磅押注。

NKTR-214 究竟是如何走到这一步的，故事还要从头说起。在近日刚刚结束的 2022 ESMO 会议中，黑色素瘤、肾癌两项 III 期临床数据也首次对外披露，我们将对其一并分析。

BEMPEG 在 2022 ESMO 中发布的两项研究结果

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

I 期数据惊艳，出道即巅峰

早期高剂量的重组 IL2 曾被用于治疗于晚期恶性黑色素瘤和肾癌，但由于其极短的半衰期和严重的不良反应，限制了其在临床应用。

BEMPEG 是一种优先结合 CD122 的 IL2 受体激动剂，平均具有六个可释放的聚乙二醇分子，旨在通过与 IL2βγR 受体结合提供持续的信号传导，驱动 CD8+ T 和自然杀伤 (NK) 细胞的增殖和激活，而不会在肿瘤微环境中不必要地扩增 T 调节细胞 (Treg) 。

2017 年 SITC 会议上，BEMPEG 凭借联合 nivolumab 的总 ORR 60% 惊艳四座。

NKTR-214 + Nivolumab I 期剂量递增研究 PIVOT-02 中显示：BEMPEG 0.006 mg/kg 每 3 周一次加上 nivolumab 360 mg 每 3 周一次，该剂量被选为 RP2D。研究者评估的客观缓解率 (ORR) 为 22 of 37（59.5%），疾病控制率 (DCR) 为 37 例中的 31 例（83.8%）。对于 1L 黑色素瘤队列（n = 11），研究者评估的 ORR 为 63.6%，有 4 个 CR（36.4%）和 3 个（27.3%）PR。

最常见的 TRAE 是流感样症状（86.8%）、皮疹（78.9%）、疲劳（73.7%）、瘙痒（52.6%）、关节痛（47.4%）、减少食欲（42.1%）和头痛（42.1%）。8 名患者（21.1%）发生 ≥3 级 TRAE。

II 期数据下滑，批次不同惹的祸？

2018 年 ASCO 会议中，扩展 PIVOT-02 研究中，41 名先前未治疗的 III/IV 期黑色素瘤患者的 ORR 降低到 52.6 %。中位无进展生存期为 30.9 个月。3 级和 4 级治疗相关和免疫介导的不良事件分别发生在 17.1% 和 4.9%。且无论患者 PD-L1 表达均观察到获益。

本来，人数由 11 例扩大到 41 例，ORR 有所下降是可以理解的。但是随后 Nektar 的负责人出来解释说，22 个批次 Bempegaldesleukin 样品中，发现 2 个批次不合格。这下不仅要考虑疗效问题，还要考虑质控问题了。这在现在看来，多少有点欲盖弥彰。

两项 III 期结果同效增毒，令人唏嘘

今年 ESMO 大会报道了 BEMPEG + NIVO 的两项失败 III 期临床试验结果。一项评估联合疗法相较于 NIVO 在高级黑色素瘤中的疗效，即 PIVOT IO 001 研究（摘要编号：785O）；另一项则是联合疗法相较于研究者选择的舒尼替尼或卡博替尼治疗既往未治疗的晚期肾细胞癌（RCC），即 PIVOT-09 研究（摘要编号：LBA68）。

在 PIVOT IO 001 中，先前未治疗、不可切除或转移性 MEL 的患者按 1:1 随机分配接受 BEMPEG 0.006 mg/kg IV + NIVO 360 mg IV Q3W 或 NIVO 360 mg IV Q3W，主要终点是客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），以及总生存期（OS）。

结果显示，783 名患者被随机分配到 BEMPEG + NIVO 或 NIVO ，基线特征在各组之间保持平衡。ORR 和 PFS 的中位随访时间分别为 19.3 个月和 11.6 个月。BEMPEG + NIVO 的 ORR 为 27.7%，而 NIVO 为 36.0%。BEMPEG+ NIVO 的疾病控制率为 56.1%，NIVO 为 58.5%。

BEMPEG + NIVO 的中位 PFS 为 4.17 个月，而 NIVO 为 4.99 个月， HR, 1.09。BEMPEG + NIVO 的中位 OS 为 29.67 个月，而 NIVO 为 28.88 个月（HR，0.94；99.93% CI）。

3-4 级药物相关不良反应和 SAE 分别是 BEMPEG + NIVO（21.7% 和 10.1%）与 NIVO（11.5% 和 5.5%）。特别关注的缺血性脑血管事件 BEMPEG + NIVO (2.6%) 与 NIVO (0.8%) 相比更高。有 3 例 BEMPEG + NIVO 和 1 例 NIVO 治疗相关死亡。

另一方面，绝对淋巴计数的变化显示，BEMPEG 在介导免疫调节药效学作用方面具有活性。

总结一下，在具有晚期 MEL 的患者中，BEMPEG + NIVO 与 NIVO 相比没有表现出额外的临床疗效。主要终点 ORR、PFS 和 OS 不符合预先指定的统计显着性边界。BEMPEG + NIVO 对比 NIVO 观察到毒性增加。正在进行的生物标志物分析可能有助于进一步解释研究结果。

此次 ESMO 另一项研究， BEMPEG + nivolumab 对照研究者选择舒尼替尼或卡博替尼治疗既往未治疗的晚期肾细胞癌 (RCC)：III 期随机研究 (PIVOT-09) 同样以失败告终。这项研究也正是 BEMPEG 联合疗法终止的导火索之一，在 4 月初其失败消息传出之后，BMS 就宣布了这一曾经的明星联合疗法的黯然退场。

截图来自：ESMO 官网

中位随访时间为 15.5 个月，BEMPEG + NIVO 的 ORR 为 23.0%，而 TKI 组的 ORR 为 30.6%。IMDC I/P 中 p 值为 0.19 的 OS 在中期分析中未通过预先指定的 0.01 alpha。BEMPEG + NIVO 的 mOS 为 29.0 个月，而 TKI 组未达到 (HR=0.82, 99% CI: 0.56-1.21)。

在 IMDC 全风险组中，BEMPEG + NIVO 组最常见的治疗相关不良事件是发热（32.6%）、瘙痒（31.3%）、恶心（24.2%）、嗜酸性粒细胞增多 (23.9%)、甲状腺功能减退 (22.9%)、皮疹 (22.9%) 和关节痛 (20.0%)。

83 名患者 (26.8%) 发生 ≥3 级 TRAE，24 名患者 (7.7%) 因 BEMPEG 或 NIVO 的 TRAE 而停药。3 名患者发生 5 级 TRAE (1.0%)。

写在最后

2017 年，当免疫治疗还是新鲜事的时候，NKTR-214 以双免疫联合治疗引领着时代；2022 年，当免疫治疗遍地开花的时候，NKTR-214 又以关停全部联合试验而遗憾离场。不得不感慨药物研发的路上埋葬着多少神话。

笔者认为，从药物的研发思路上看，NKTR-214 是成功的。传统的 IL2 激动剂半衰期短、给药间隔短，而且大剂量使用时不良反应还大。对于这些缺陷，NKTR-214 通过 PEG 的逐渐脱落成功解决了，只是最终效应形态的 NKTR-214 不能靶向肿瘤微环境，在外周血中同样有，这样就还会引起不良反应。

而 NKTR-214 失败的原因可能是轻看了免疫治疗的相互作用机制，毕竟这不是化疗时代的简单的 1+1>2，也有可能是 1+1 相互抵消。虽然我们经常把免疫检查点抑制剂比喻成刹车和油门，但这可不是一脚刹车一脚油门那么简单，IL2 不仅可以活化和增值 NK 细胞和效应 T 细胞，同时也能激活调节 T 细胞从而抑制效应 T 细胞的活性。我们看到的结果一定是淋巴细胞和细胞因子综合作用的结果，在肿瘤微环境效应阶段它们相互的作用机制，还有待我们进行更深刻的研究。

虽然 NKTR-214 以失败告终，但 IL2 研发的前行之路并未停止。更多差创新性的分子设计，比如最近大热的双抗的形式、ADC 的形式、前药细胞因子等等，最终 IL2 受体激动剂能否取得成功，仍需拭目以待。

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